Actieve ingrediënten: Thyrotropine alfa
THYROGEN 0,9 mg poeder voor oplossing voor injectie
Waarom wordt Thyrogen gebruikt? Waar is het voor?
Mitoxantron behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend staat als antineoplastische middelen of geneesmiddelen tegen kanker. Het behoort ook tot een subgroep van geneesmiddelen die anthracyclinederivaten worden genoemd. Mitoxantron werkt door de groei van kankercellen te belemmeren en deze geleidelijk te doden en wordt gebruikt om de volgende ziekten te behandelen:
- Gevorderde (uitgezaaide) borstkanker.
- Non-Hodgkin-lymfomen, d.w.z. kankers van het lymfestelsel.
- Acute niet-lymfatische leukemie bij volwassenen. Leukemie is een vorm van bloedkanker waarbij het beenmerg te veel witte bloedcellen aanmaakt.
Voor de behandeling van bovengenoemde vormen van kanker kan Mitoxantron Sandoz alleen of samen met andere geneesmiddelen tegen kanker worden gebruikt.
- Gevorderde pijn bij prostaatkanker wanneer:
- Prostaatkanker heeft niet adequaat gereageerd op hormoonbehandeling (het is ongevoelig voor therapie).
- De gebruikte pijnstillende behandeling is niet effectief of er kunnen geen adequate pijnstillers worden ingenomen.
In deze omstandigheden wordt Mitoxantron Sandoz samen met laaggedoseerde cortisongeneesmiddelen (bijv. prednison) toegediend.
Contra-indicaties Wanneer Thyrogen niet mag worden gebruikt
Gebruik Mitoxantron Sandoz niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mitoxantron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor één van de andere bestanddelen van Mitoxantrone Sandoz (Meer informatie).
- Als u lijdt aan myelosuppressie (het beenmerg produceert niet genoeg rode bloedcellen).
- Als u borstvoeding geeft (Zwangerschap en borstvoeding).
- Door injectie in het ruggenmergvocht (intrathecale toediening).
- Door injectie in de slagader (intra-arteriële toediening).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Thyrogen inneemt
Wees extra voorzichtig met Mitoxantron Sandoz:
- Als uw beenmerg niet goed functioneert (u bent depressief) of als uw algemene gezondheid niet goed is:
- Uw arts zal vaker bloedonderzoek doen, vooral om het aantal witte bloedcellen (neutrofielen) te controleren.
- Als je al hebt gehad:
- Een thorax radiotherapie behandeling.
- Een hartziekte.
In deze gevallen neemt de kans op het ontwikkelen van ernstigere hartproblemen toe, zoals:
- Hartfalen of verminderde hartfunctie.
Als u dergelijke hartproblemen heeft:
- U moet toch de totale dosis Mitoxantron Sandoz innemen.
- U moet regelmatig worden gecontroleerd om de werking van het hart te controleren.
- Als u infecties heeft opgelopen: deze moeten vóór of tijdens de behandeling met Mitoxantron Sandoz worden behandeld.
- Merk op dat Mitoxantron Sandoz abnormale kleuring kan veroorzaken van:
- Urine (die tot een dag na de behandeling een blauwgroene kleur kan aannemen).
- Huid en nagels (die blauw kunnen worden).
- Wit van de ogen (dat een blauwe kleur kan aannemen).
In al deze gevallen is de kleuring tijdelijk en kan enkele dagen aanhouden.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Thyrogen veranderen
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Wees ook extra voorzichtig als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- Andere geneesmiddelen die de activiteit van het beenmerg verminderen (myelosuppressiva, bijv. andere middelen tegen kanker) die, wanneer ze samen met Mitoxantron Sandoz worden ingenomen, schadelijker voor het beenmerg kunnen zijn en de door Mitoxantron Sandoz veroorzaakte schade eraan kunnen verergeren.
- Andere geneesmiddelen die mogelijk schadelijk zijn voor het hart (bijv. antracyclinegeneesmiddelen), omdat het negatieve effect van deze geneesmiddelen kan toenemen.
- Topoisomerase II-remmers (een groep geneesmiddelen tegen kanker waaronder mitoxantron) in combinatie met andere antineoplastische middelen en/of radiotherapie. Ze kunnen veroorzaken:
- Een kanker van de witte bloedcellen (acute myeloïde leukemie - AML).
- Een beenmergziekte die abnormale vorming van bloedcellen veroorzaakt en leidt tot de ontwikkeling van leukemie (myelodysplastisch syndroom - MDS).
- Vaccins. Vaccins werken mogelijk niet tijdens de behandeling met Mitoxantron Sandoz.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Mitoxantron Sandoz kan schade aan de foetus veroorzaken, dus u mag Mitoxantrone niet gebruiken als:
- zwanger bent (vooral in het eerste trimester van de zwangerschap)
- denkt dat u zwanger bent of probeert zwanger te worden.
Als u zwanger wordt terwijl u Mitoxantrone Sandoz gebruikt, moet u uw arts hiervan op de hoogte stellen en de behandeling onmiddellijk stopzetten. Ze moet voorkomen dat ze zwanger wordt. Als u of uw partner wordt behandeld met Mitoxantron Sandoz, dient effectieve anticonceptie te worden gebruikt zowel tijdens de behandeling als gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen van de behandeling.
Mitoxantron Sandoz mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding U moet stoppen met borstvoeding voordat u begint met de behandeling met Mitoxantron Sandoz, aangezien mitoxantron door de baby via de moedermelk kan worden opgenomen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Mitoxantron Sandoz kan een licht of matig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke bijwerkingen van de behandeling (zie rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen").
Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines als u symptomen ervaart.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Mitoxantron Sandoz
Dit geneesmiddel bevat 0,148 mmol/ml natrium.
1 injectieflacon van 5 ml oplossing bevat 0,739 mmol natrium.
1 injectieflacon van 10 ml oplossing bevat 1,478 mmol natrium.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Thyrogen: Dosering
Mitoxantron Sandoz wordt aan u toegediend door een arts of verpleegkundige. Het geneesmiddel moet altijd worden toegediend via intraveneuze infusie (in een ader) en moet vóór gebruik altijd worden verdund. Het kan voorkomen dat tijdens de infusie het geneesmiddel uit de ader komt (extravasatie) en in dit geval moet de infusie onmiddellijk worden gestopt en opgenomen in een ander bloedvat U moet contact van Mitoxantron Sandoz vermijden, vooral met de huid, slijmvliezen en ogen.
De arts zal de voor uw geval geschikte dosis Mitoxantron Sandoz berekenen die zal worden verkregen in relatie tot de vergroting van uw lichaamsoppervlak uitgedrukt in vierkante meters. Tijdens de therapie zult u ook regelmatig bloedonderzoeken ondergaan op basis waarvan de "aanpassing van de dosering van het geneesmiddel.
Kinderen en adolescenten
Er is beperkte ervaring met het gebruik van Mitoxantron Sandoz bij kinderen en adolescenten.
De gebruikelijke dosering van Mitoxantron Sandoz is:
Gemetastaseerde borstkanker, non-Hodgkin-lymfomen Wanneer alleen mitoxantron wordt gebruikt (alleen):
- De eerste dosis komt overeen met 14 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak, toegediend als een enkele intraveneuze dosis. Toediening kan na 21 dagen worden herhaald als de bloedwaarden weer op aanvaardbare niveaus zijn.
Als uw beenmergreserve laag is, moet de eerste dosis van de behandeling lager zijn (d.w.z. 12 mg per vierkante meter) dan normaal.
De arts zal dan precies de volgende doses bepalen die moeten worden ingenomen, afhankelijk van de mate en duur van de afname (myelosuppressie) van de activiteit van het beenmerg.
Bij gebruik in combinatietherapie (bijvoorbeeld met andere cytotoxische middelen zoals cyclofosfamide en 5-fluorouracil of methotrexaat en mitomycine C):
- Over het algemeen krijgt u 2 tot 4 mg minder per vierkante meter dan wanneer alleen Mitoxantron Sandoz wordt gebruikt.
Acute niet-lymfatische leukemie
Wanneer Mitoxantron Sandoz als monotherapie wordt gebruikt om een terugval te behandelen (d.w.z. wanneer de kanker is teruggekomen):
- de aanbevolen dosering is 12 mg per vierkante meter, toegediend als een enkele dagelijkse intraveneuze dosis, gedurende vijf dagen (overeenkomend met een totale dosis van 60 mg/m2 gedurende vijf dagen).
Wanneer Mitoxantron Sandoz wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker (bijv. cytarabine, etoposide):
- uw arts zal de exacte dosis bepalen van elk geneesmiddel dat u moet innemen. Uw dosering moet mogelijk worden aangepast als:
- De combinatie van geneesmiddelen veroorzaakt beenmergdepressie die groter is dan die veroorzaakt door behandeling met alleen Mitoxantron Sandoz.
- U heeft een lever- of nierziekte.
Behandeling van pijn door hormoonongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis is 12 mg per vierkante meter, als volgt toegediend:
- kortdurende intraveneuze infusie
- met tussenpozen van 21 dagen
- in combinatie met oraal prednison 10 mg (een cortisonegeneesmiddel dat helpt het immuunsysteem te onderdrukken).
Uw arts zal beslissen over eventuele dosisaanpassingen die afhangen van de mate en duur van de afname (myelosuppressie) van de beenmergactiviteit.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Thyrogen heeft ingenomen?
De lever, de nieren, het spijsverteringsstelsel en het vermogen om bloedcellen te produceren kunnen worden beschadigd In zeldzame gevallen heeft ernstige leukopenie (een abnormale daling van het aantal witte bloedcellen) met infectie de dood tot gevolg gehad. Uw arts zal uw gezondheid nauwlettend in de gaten houden en behandel een van deze symptomen die zich kunnen voordoen.
Als u vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Thyrogen
Zoals alle geneesmiddelen kan Mitoxantron Sandoz bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De volgende frequenties werden gebruikt om bijwerkingen te beoordelen:
Heel gewoon:
- Myelosuppressie (afname van de activiteit van het beenmerg) die de hoeveelheid mitoxantrone Sandoz die kan worden toegediend beperkt Het beenmerg kan ernstige en langdurige depressie ervaren als:
- u chemotherapie of radiotherapie heeft gehad.
- Beenmerghypoplasie (abnormale afname van het aantal bloedcellen in een orgaan of weefsel).
- Voorbijgaande leukopenie: laag aantal leukocyten (witte bloedcellen), waarbij de laagste waarde wordt bereikt tussen 10 en 13 dagen na de behandeling. In 6% van de gevallen is leukopenie ernstig.
- Bloedarmoede (wanneer het aantal rode bloedcellen in het lichaam onvoldoende is).
- Afname van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (granulocytopenie en neutropenie).
- Abnormale hoeveelheid witte bloedcellen (leukocyten).
- Misselijkheid en (licht) braken komen voor bij ongeveer de helft van de patiënten. Slechts bij 1% van de proefpersonen manifesteren misselijkheid en braken zich in ernstige vorm.
- Stomatitis (ontsteking van het slijmvlies van de mond).
- Diarree.
- Buikpijn.
- Constipatie.
- Mucositis (ontsteking van de slijmvliezen).
- Verandering van smaak.
- Alopecia (haaruitval). Haarverlies komt voor bij ongeveer de helft van de patiënten. Alopecia komt zelden in ernstige vorm voor.
- Voorbijgaande veranderingen in het elektrocardiogram (ECG) na langdurige behandeling.
- Aritmie (onregelmatige hartslag).
- Verhoogde concentratie van ureum in het bloed.
- Infecties. - Bovenste luchtweginfecties.
- Urineweginfecties.
- Bloedverlies (bloeding).
- Koorts.
- Amenorroe (afwezigheid van menstruatie).
Gemeenschappelijk:
- Duizeligheid
- Slaperigheid.
- Neuritis (ontsteking van de zenuwen).
- Convulsies (toevallen).
- Milde paresthesie (tintelingen).
- Hoofdpijn.
- De hoeveelheid bloed die uit de linkerkamer van het hart kan worden gepompt, is verminderd, maar er zijn geen symptomen.
- Rhinitis (jeukende en loopneus).
- Verandering in de kleur van de urine. Dit gebeurt binnen 24 uur na inname van Mitoxantron Sandoz.
- Nieraandoeningen (nefrotoxiciteit).
- Verhoogde niveaus van leverenzymen (in bloedonderzoeken).
- Veranderingen in bloedtestresultaten (verhoging van serumcreatininespiegel en serumstikstof).
- Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes - een type cel dat betrokken is bij de bloedstolling).
- Hartfalen na langdurige behandeling, sinusbradycardie (verlaagde hartslag).
- Hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken
- pijn op de borst
- Gastro-intestinale bloeding (in de maag of darmen).
- Uitslag.
- Erytheem (ontsteking van de huid).
- Anorexia (verlies van eetlust).
- Longontsteking (ontsteking van de longen).
- Sepsis (bloedvergiftiging).
- Hypotensie (verlaging van de bloeddruk).
- Vermoeidheid.
- Oedeem (zwelling).
- Hepatotoxiciteit (leververanderingen).
Ongewoon:
- Dyspnoe (kortademigheid).
- Blauwe verkleuring van de huid en nagels.
- Omkeerbare blauwe verkleuring van het oogwit.
- Allergische reacties waaronder huiduitslag (uitslag of roodheid), piepende ademhaling (kortademigheid) en hypotensie (lage bloeddruk).
- Ongerustheid.
- Verwardheid.
Bijzonder:
- Tumorlysissyndroom. Dit syndroom veroorzaakt hyperurikemie, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en hypocalciëmie (hoge urinezuur-, kalium- en fosfaatspiegels en lage calciumspiegels in het bloed) en is opgetreden bij gebruik van Mitoxantron Sandoz in combinatie met andere geneesmiddelen. Het kwam ook voor als alleen Mitoxantron Sandoz werd gegeven.
Erg zeldzaam:
- Verandering in lichaamsgewicht.
Frequentie niet bekend:
- Acute leukemie (een type witte bloedcelkanker).
- Acute myeloïde leukemie (AML - een type witte bloedcelkanker).
- Myelodysplastisch syndroom (MDS - een beenmergziekte die abnormale vorming van bloedcellen veroorzaakt, wat leidt tot leukemie). AML en MDS kunnen worden veroorzaakt door topoisomerase II-remmers bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen tegen kanker en/of radiotherapie. Topoisomerase II-remmers zijn een groep geneesmiddelen tegen kanker, waaronder mitoxantron.
- Conjunctivitis (ontsteking van het membraan dat het oog en de oogleden bedekt).
- Cardiomyopathie (verzwakking of wijziging van de structuur van de hartspier).
- Myocardinfarct (hartaanval).
- Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
- Opportunistische infecties (infecties veroorzaakt door micro-organismen die gewoonlijk geen ziekte veroorzaken in een gezond immuunsysteem).
- Hyperurikemie (verhoogd urinezuurgehalte in het bloed).
- Extravasatie (lekkage van het geneesmiddel uit het bloedvat op het weefsel rond de injectieplaats), wat kan leiden tot:
- Erytheem (roodheid).
- Zwelling.
- Pijn.
- Branderige en/of blauwe verkleuring van de huid.
- Weefselnecrose (celdood van een weefsel) resulterend in de noodzaak van debridement (proces van het verwijderen van dode cellen) en huidtransplantaties (huidtransplantatie).
- Flebitis (lokale ontsteking van een ader).
- Hematomen.
- Zwakheid.
- Anafylactische reactie inclusief anafylactische shock (allergische reactie die ademhalingsmoeilijkheden of zwelling van het gezicht, de lippen of de tong veroorzaakt).
- Nagelveranderingen (bijv. losraken van de nagel van zijn bed, verandering in de textuur en structuur van de nagels).
Als u leukemie heeft, kunt u vaker en ernstiger bijwerkingen krijgen, met name stomatitis (ontsteking van de binnenkant van de mond) en mucositis (ontsteking van de slijmvliezen).
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
Vervaldatum en retentie
Houd Mitoxantron Sandoz buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik Mitoxantron Sandoz niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Gooi het geneesmiddel niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval: dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Welke stoffen zitten er in Mitoxatron Sandoz?
Het werkzame bestanddeel is mitoxantron (als hydrochloride).
Elke ml Mitoxantron Sandoz bevat 2 mg mitoxantron (als hydrochloride).
De andere hulpstoffen zijn:
- natriumchloride
- natriumacetaat
- ijsazijn
- sodium sulfaat
- zoutzuur (voor pH-aanpassing)
- water voor injecties
Hoe ziet Mitoxantron Sandoz 2 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Mitoxantron Sandoz 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, blauwe, deeltjesvrije oplossing die wordt geleverd in doorzichtige glazen injectieflacons in een doos.
1, 5 of 10 identieke injectieflacons, die 10 mg mitoxantron in 5 ml of 20 mg mitoxantron in 10 ml bevatten, zijn verpakt in kartonnen dozen.
Er zijn injectieflacons met 5 ml of 10 ml mitoxantron verkrijgbaar.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
THYROGEN 0,9 MG POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon Thyrogen bevat een nominale waarde van 0,9 mg thyrotropine alfa.
Na reconstitutie bevat elke injectieflacon Thyrogen 0,9 mg thyrotropine alfa in 1,0 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie. Wit of gebroken wit gevriesdroogd poeder.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Thyrogen is geïndiceerd bij serumthyroglobuline (Tg)-testen met of zonder beeldvorming van radioactief jodium om schildklierresten en goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom op te sporen bij patiënten die hormoonsuppressieve therapie (THST) krijgen na thyreoïdectomie.
Patiënten met een goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom met een laag risico, die niet-detecteerbare serum-Tg-spiegels hebben tijdens THST en geen verhoging van de Tg-spiegels na stimulatie met TSH rh (recombinant humaan), kunnen worden gevolgd door het meten van de Tg-spiegels gestimuleerd door rh TSH.
Thyrogen is geïndiceerd voor pre-therapeutische stimulatie in combinatie met radioactief jodium van 30 mCi (1,1 GBq) tot 100 mCi (3,7 GBq) voor de ablatie van resterend schildklierweefsel, bij patiënten die een subtotale thyreoïdectomie ondergaan of totaal in aanwezigheid van goed- gedifferentieerde schildklierkanker, die geen metastatische schildklierkanker op afstand laat zien (zie rubriek 4.4).
04.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet plaatsvinden onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van schildklierkanker.
Dosering
De aanbevolen dosering is twee doses van 0,9 mg thyrotropine alfa, die alleen via intramusculaire injectie mogen worden toegediend met een interval van 24 uur.
Pediatrische populatie
Omdat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van het geneesmiddel bij pediatrische patiënten, mag Thyrogen alleen in uitzonderlijke gevallen aan kinderen worden gegeven.
Bejaarden
De resultaten van de gecontroleerde onderzoeken laten geen verschillen zien in de veiligheid en werkzaamheid van Thyrogen tussen volwassen patiënten jonger dan 65 jaar en ouder dan 65 jaar wanneer Thyrogen voor diagnostische doeleinden wordt gebruikt.
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nier-/leverinsufficiëntie
Gegevens uit postmarketingsurveillance en gepubliceerde informatie suggereren dat de eliminatie van Thyrogen significant langzamer is bij dialyseafhankelijke patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD), wat resulteert in een langdurige verhoging van de bloedspiegels thyrotroop hormoon (TSH) gedurende enkele dagen na de behandeling. Dit kan het risico op hoofdpijn en misselijkheid verhogen.
Bij patiënten met significante nierinsufficiëntie moet de radioactieve jodiumactiviteit zorgvuldig worden bepaald door de nucleair geneeskundige.
Toediening van Thyrogen aan patiënten met een gestoorde leverfunctie vereist geen speciale overwegingen.
Wijze van toediening
Na reconstitutie met water voor injecties wordt 1,0 ml oplossing (0,9 mg thyrotropine alfa) via intramusculaire injectie in de bil toegediend. Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel vóór toediening, zie rubriek 6.6.
Voor diagnostisch onderzoek of ablatie van radioactief jodium dient de toediening van radioactief jodium 24 uur na de laatste Thyrogen-injectie plaats te vinden. De diagnostische scan moet worden uitgevoerd tussen 48 en 72 uur na de toediening van het radioactieve jodium, terwijl de post-ablatiescintigrafie enkele dagen kan worden uitgesteld om de achtergrondactiviteit te verminderen.
Voor de diagnostische vervolganalyse van serumthyroglobuline (Tg) moet het serummonster 72 uur na de laatste Thyrogen-injectie worden afgenomen.
Het gebruik van Thyrogen in de thyroglobuline (Tg)-test voor de follow-up van patiënten met goed gedifferentieerde schildklierkanker na een thyreoïdectomie moet in overeenstemming zijn met de officiële richtlijnen.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor runder- of humaan thyrotroop hormoon of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Thyrogen Niet het moet intraveneus worden toegediend.
Indien gebruikt als alternatief voor de suspensie van schildklierhormonen, zorgt de combinatie van Total Body Scintigrafie (WBS) en de Thyroglobuline-test (Tg-test) na toediening van Thyrogen voor maximale gevoeligheid bij het opsporen van schildklierresten of schildkliercarcinoom. Valse negatieven kunnen worden verkregen met Thyrogen. Bij sterke verdenking op de aanwezigheid van uitgezaaide laesies, is het goed om als bevestiging de mogelijkheid van een total body scan (WBS) na stopzetting van de hormoonvervangende therapie en een thyroglobuline-test te overwegen.
De aanwezigheid van antilichamen tegen Tg (TgAb) is te verwachten bij 18-40% van de patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker en kan vals-negatieven veroorzaken bij serum-Tg-metingen. Daarom is het noodzakelijk om door te gaan met de dosering van zowel TgAb als Tg.
Er moet een zorgvuldige afweging van de voordelen / risico's worden gemaakt bij toediening van Thyrogen aan oudere hoogrisicopatiënten met hartaandoeningen (bijv. Valvulopathie, cardiomyopathie, coronaire hartziekte, evenals eerdere of huidige tachyaritmie, inclusief atriale fibrillatie), die geen thyreoïdectomie hebben ondergaan .
Van Thyrogen is bekend dat het een voorbijgaande maar significante verhoging van de serumthyroïdhormoonconcentraties veroorzaakt wanneer het wordt toegediend aan patiënten waarbij nog aanzienlijk schildklierweefsel aanwezig is. Een zorgvuldige individuele risico-batenbeoordeling is daarom noodzakelijk bij patiënten die significante residuen van schildklierweefsel vertonen.
Langetermijngegevens over het gebruik van de lagere dosis radioactief jodium zijn nog niet beschikbaar.
Effect op tumorgroei en/of grootte:
Bij patiënten met schildklierkanker werden verschillende gevallen van stimulatie van de tumorgroei gemeld tijdens het stopzetten van schildklierhormonen voor diagnostische procedures toegeschreven aan een geassocieerde langdurige verhoging van de TSH-spiegels.
Er is een theoretische mogelijkheid dat Thyrogen, net als het onttrekken van schildklierhormoon, de tumorgroei kan stimuleren.In klinische onderzoeken met thyrotropine alfa, wat resulteert in een korte termijn verhoging van de serum-TSH-spiegels, zijn geen gevallen van tumorgroei vastgesteld.
Na de verhoging van de TSH-spiegels na toediening van Thyrogen kunnen patiënten met gemetastaseerde schildklierkanker, met name op beperkte plaatsen zoals de hersenen, het ruggenmerg en de baan of met infiltratie van de nek, lokaal oedeem of focale bloeding op de plaats krijgen. een toename van de tumorgrootte Dit kan leiden tot acute symptomen, afhankelijk van de anatomische locatie van het weefsel Hemiplegie, hemiparese en verlies van gezichtsvermogen zijn bijvoorbeeld opgetreden bij patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel Larynxoedeem, ademnood die tracheostomie vereist en pijn bij de plaats van metastase zijn ook gemeld.Voorbehandeling met corticosteroïden wordt aanbevolen voor patiënten bij wie lokale tumorexpansie vitale anatomische structuren kan aantasten.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per injectie, dwz het is in wezen 'natriumvrij'.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies van Thyrogen met andere geneesmiddelen uitgevoerd
In klinische onderzoeken werden geen interacties waargenomen tussen Thyrogen en de schildklierhormonen trijoodthyronine
(T3) en thyroxine (T4), indien gelijktijdig gegeven.
Het gebruik van Thyrogen maakt beeldvorming van radioactief jodium mogelijk terwijl patiënten zich in de euthyreoïde toestand bevinden, tijdens een behandeling met schildklierhormoonsuppressie. Gegevens over de kinetiek van radioactief jodium geven aan dat, vergeleken met de toestand van hypothyreoïdie met verminderde nierfunctie, de klaring van radioactief jodium ongeveer 50% groter is bij euthyroïde omstandigheden, wat resulteert in minder retentie van radioactief jodium in het lichaam tijdens beeldvorming. Met deze factor moet rekening worden gehouden bij het selecteren van radioactieve jodiumactiviteit voor " beeldvorming.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen reproductieonderzoeken bij dieren uitgevoerd met Thyrogen.
Het is niet bekend of Thyrogen schade aan de foetus kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw, of dat het de reproductieve capaciteit kan verstoren.
De combinatie van Thyrogen en een totale lichaamsscan voor diagnostische doeleinden met radioactief jodium is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3), vanwege de daaruit voortvloeiende blootstelling van de foetus aan een hoge dosis radioactieve stoffen.
Voedertijd
Het is niet bekend of thyrotropine alfa en/of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Thyrogen mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Het is niet bekend of Thyrogen de vruchtbaarheid van mensen kan beïnvloeden.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Thyrogen kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verminderen, aangezien duizeligheid en hoofdpijn zijn gemeld.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid en hoofdpijn, die respectievelijk bij ongeveer 11% en 6% van de patiënten voorkomen.
Tabel met bijwerkingen
De bijwerkingen in de tabel zijn een combinatie van de bijwerkingen uit zes prospectieve klinische onderzoeken (N = 481) en de bijwerkingen die aan Genzyme werden gemeld na registratie van Thyrogen.
Binnen elke frequentieklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.Frequenties zijn geclassificeerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bij patiënten bij wie de schildklier gedeeltelijk of volledig aanwezig is, zijn zeer zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie of atriumfibrilleren waargenomen na toediening van Thyrogen 0,9 mg.
Zeldzame manifestaties van overgevoeligheid zijn gemeld, zowel klinisch als na het in de handel brengen: urticaria, huiduitslag, jeuk, blozen en tekenen en symptomen van de luchtwegen.
In klinische onderzoeken met 481 patiënten ontwikkelde geen enkele patiënt antilichamen tegen thyrotropine alfa na eenmalige of beperkte herhaalde dosering (27 patiënten) van het product. Het wordt niet aanbevolen om de TSH-test uit te voeren na toediening van Thyrogen. Het kan niet worden uitgesloten. antilichamen die kunnen interfereren met de tests voor endogene TSH die worden uitgevoerd als onderdeel van de normale follow-up.
Na behandeling met Thyrogen bestaat de mogelijkheid van vergroting van achtergebleven schildklierweefsel of van metastasen. Dit kan leiden tot acute symptomen die afhankelijk zijn van de anatomische locatie van het weefsel. Er zijn bijvoorbeeld hemiplegie, hemiparese of verlies van gezichtsvermogen opgetreden bij patiënten met CZS-metastasen. Larynxoedeem, ademnood waarvoor een tracheostomie nodig is en pijn op de plaats van metastase zijn ook gemeld na toediening van Thyrogen. Voor patiënten bij wie lokale tumorexpansie vitale anatomische structuren kan aantasten, wordt aanbevolen een voorbehandeling met:
corticosteroïden.
Uit wereldwijde postmarketingervaring zijn zeer zeldzame gevallen van beroerte bij vrouwelijke patiënten gemeld.De relatie met toediening van Thyrogen is niet bekend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Gegevens over blootstelling aan doses hoger dan de aanbevolen dosis zijn beperkt tot klinische onderzoeken en alleen een speciaal therapieprogramma Drie patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken en een deel van het speciale therapieprogramma kregen symptomen na toediening van hogere dan de aanbevolen doses Thyrogen Twee patiënten kregen misselijkheid na een im-dosis van 2,7 mg en bij een daarvan ging misselijkheid gepaard met zwakte, duizeligheid en hoofdpijn. De derde patiënt meldde misselijkheid, braken en blozen na een im-dosis van 3,6 mg. "Als onderdeel van het speciale behandelingsprogramma werd een 77 -jarige patiënt met gemetastaseerde schildklierkanker en die niet eerder een thyreoïdectomie had ondergaan, ontving 4 doses Thyrogen 0,9 mg gedurende 6 dagen, waarbij 2 dagen later atriumfibrilleren, hartfalen en terminaal myocardinfarct ontstond.
Een andere patiënt die deelnam aan een klinische studie meldde symptomen na intraveneuze toediening van Thyrogen.Deze patiënt kreeg 0,3 mg Thyrogen als een enkele intraveneuze (IV) bolus en kreeg 15 minuten later ernstige misselijkheid, braken, diaforese, hypotensie en tachycardie.
De aanbevolen behandelingen in geval van overdosering zijn het herstel van de waterhuishouding en het toedienen van een anti-emeticum.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Hormonen van de hypofyse en hypothalamus en analogen, hormonen van de voorkwab van de hypofyse en analogen, ATC-code: H01AB01
Werkingsmechanisme
Thyrotropine alfa (recombinant humaan thyrotroop hormoon) is een heterodimeer glycoproteïne geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie. Het bestaat uit twee niet-covalent gekoppelde subeenheden. De complementaire DNA's coderen voor een alfa-subeenheid van 92 aminozuurresiduen die twee N-gebonden glycosyleringsplaatsen bevatten en een bèta-subeenheid van 118 residuen die een N-gebonden glycosyleringsplaats bevatten. Het heeft biochemische eigenschappen vergelijkbaar met die van endogeen humaan thyrotroop hormoon (TSH). De binding van thyrotropine alfa aan TSH-receptoren op schildklierepitheelcellen stimuleert de opname van jodium en de organisatie, synthese en afgifte van thyroglobuline, trijoodthyronine (T3) en thyroxine (T4).
Patiënten met goed gedifferentieerde schildklierkanker ondergaan een totale of subtotale thyreoïdectomie. Voor een optimale diagnose van schildklierresten of carcinoom door middel van radioactieve jodiumbeeldvorming of thyroglobulinemeting en radioactieve jodiumtherapie van schildklierresten, is een hoge serum-TSH-concentratie vereist om de opname van radioactief jodium en/of de afgifte van thyroglobuline te stimuleren. is het staken van de schildklierhormoonsuppressieve therapie (THST), waarna patiënten gewoonlijk tekenen en symptomen van hypothyreoïdie ervaren. Met de toediening van Thyrogen wordt de TSH-stimulatie verkregen die nodig is voor de opname van radioactief jodium en de afgifte van thyroglobuline, terwijl patiënten in een staat van euthyreoïdie blijven dankzij THST, waardoor de morbiditeit die gepaard gaat met hypothyreoïdie wordt vermeden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Diagnostisch gebruik
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van Thyrogen bij beeldvorming van radioactief jodium in combinatie met een serumthyroglobuline-assay voor de diagnose van schildklierresten en carcinoom werden in twee onderzoeken aangetoond. intramusculair elke 24 uur voor twee doses (0,9 mg x 2) en 0,9 mg intramusculair om de 72 uur voor drie doses (0,9 mg x 3) de regimes bleken effectief en verschilden statistisch niet van de stopzetting van de toediening van schildklierhormoon bij het stimuleren van radioactief jodium In vergelijking met tests die werden uitgevoerd terwijl patiënten werden behandeld met schildklierhormonen, hebben de twee therapeutische regimes een verbeterde gevoeligheid, nauwkeurigheid en negatief voorspellende waarde van door Thyrogen gestimuleerde thyroglobuline, alleen of in combinatie met beeldvorming met radioactief jodium.
In klinische onderzoeken voor de detectie van schildklierresten of carcinoom bij patiënten die een operatie ondergingen, met behulp van een thyroglobulinetest met een gevoeligheid van 0,5 ng/ml, kwamen Thyrogen-gestimuleerde thyroglobulinespiegels van 3 ng/ml, 2 ng/ml en 1 ng/ml overeen met tot thyroglobulinespiegels gemeten na onttrekking van schildklierhormoon van respectievelijk 10 ng / ml, 5 ng / ml en 2 ng / ml Thyroglobuline met Thyrogen onthulde een grotere gevoeligheid dan het testen van thyroglobuline tijdens THST. Met name in een fase III-onderzoek waaraan 164 patiënten deelnamen, kon de dosering van thyroglobuline na toediening van Thyrogen de aanwezigheid van weefsel van schildklieroorsprong detecteren van 73 tot 87% van de gevallen, terwijl met de thyroglobulinetest tijdens THST het percentage varieerde van 42 tot 62%, voor dezelfde afkapwaarden en dezelfde referentienormen.
Gemetastaseerde laesies werden gevonden bij 35 patiënten met onderzoek na de behandeling of lymfeklierbiopsie. Thyrogen-gestimuleerde thyroglobulinespiegels overschreden 2 ng / ml bij alle 35 patiënten, terwijl dit met thyroglobuline tijdens THST het geval was bij 79% van deze patiënten.
Pre-therapeutische stimulatie
In een gecontroleerde studie van 60 evalueerbare patiënten waren de percentages van succesvolle ablatie van schildklierresiduen met 100 mCi / 3,7 GBq (± 10%) radioactief jodium na thyroidectomie bij patiënten met schildklierkanker vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld na stopzetting van de toediening van schildklierhormoon vergeleken aan behandelde patiënten na toediening van Thyrogen. De onderzochte patiënten waren volwassenen (leeftijd> 18 jaar) met nieuw gediagnosticeerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom van het papillaire of folliculaire, inclusief de papillaire-folliculaire variant, voornamelijk gekarakteriseerd (54 van de 60) als T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-classificatie ). Het succes van residuablatie werd beoordeeld door middel van radioactief jodiumbeeldvorming en serumthyroglobulinedosering 8 ± 1 maanden na de behandeling Alle 28 patiënten (100%) die werden behandeld na stopzetting van THST en alle 32 patiënten (100%) die werden behandeld na toediening van Thyrogen vertoonden geen zichtbare opname van radioactief jodium in de schildklier, of, indien meetbaar, opname
De kwaliteit van leven verslechterde significant na het stoppen met schildklierhormoon, maar bleef onveranderd bij toediening van een van de bovengenoemde Thyrogen-regimes voor beide indicaties.
Er is een vervolgonderzoek uitgevoerd bij patiënten die eerder het initiële onderzoek hadden voltooid en van 51 patiënten zijn gegevens beschikbaar. Het primaire doel van het vervolgonderzoek was om de ablatiestatus van schildklierresten te bevestigen door statische beeldvorming van de nek met radioactief jodium na stimulatie met Thyrogen na een mediane follow-up van 3,7 jaar (bereik: 3 , 4 - 4,4 jaar) na ablatie met radioactief jodium. Er werd ook een Thyrogen-gestimuleerde thyroglobulinetest uitgevoerd.
Patiënten werden nog steeds als effectief geablateerd beschouwd bij afwezigheid van een scan-zichtbare opname in het schildklierbed of - indien zichtbaar - de opname was minder dan 0,1%. Voor alle patiënten die in de initiële studie als geablateerd werden beschouwd, werd ablatie bevestigd in de follow-upstudie. Bovendien had geen enkele patiënt een definitief recidief in de 3,7 jaar follow-up. In totaal vertoonden 48/51 patiënten (94%) geen bewijs van tumorrecidief; bij 1 patiënt was er een mogelijk neoplastisch recidief (hoewel het niet duidelijk was of het een echt recidief was, of persistentie van de tumor vanwege de regionale pathologie die aan het begin van de inheemse studie werd vastgesteld); ten slotte was het voor 2 patiënten niet mogelijk om een evaluatie uit te voeren.
Samenvattend: in het hoofdonderzoek en in het gerelateerde vervolgonderzoek was Thyrogen niet inferieur aan onttrekking van schildklierhormoon met betrekking tot de verhoging van TSH-spiegels voor pretherapeutische stimulatie in combinatie met radioactief jodium bij postoperatieve ablatie van de resterende schildklier weefsel.
Twee grote prospectieve gerandomiseerde studies, de HiLo-studie (Mallick) en de ESTIMABL-studie (Schlumberger), vergeleken methoden voor ablatie van de resterende schildklier bij patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker die een thyreoïdectomie ondergaan. In beide onderzoeken werden patiënten gerandomiseerd naar 1 van de 4 behandelingsgroepen: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, stopzetting van schildklierhormoon + 30 mCi 131-I, of stopzetting van toediening van schildklierhormoon + 100 mCi 131-I en de patiënten werden ongeveer 8 maanden later geëvalueerd. Met de HiLo-studie werden 438 patiënten (tumorstadia T1-T3, Nx, N0 en N1, M0) gerandomiseerd in 29 centra. Zoals beoordeeld door beeldvorming met radioactief jodium en Tg-niveaus na stimulatie (n = 421), waren de succespercentages van ablatie ongeveer 86% in alle 4 behandelingsgroepen. Alle betrouwbaarheidsintervallen 95% voor de verschillen waren binnen ± 10 procentpunten, met name de nadruk op non-inferioriteit van de lage dosis in vergelijking met de hoge dosis radioactief jodium De analyse van patiënten met stadium T3 en N1 kankers toonde aan dat deze subgroepen ook een goede mate van ablatie-efficiëntie hadden, zoals bij patiëntenpopulaties met een lager risico. In het ESTIMABL-onderzoek , 752 patiënten met laag-risico schildklierkanker (pT1 stadium 1-2 cm en elk stadium N, of pT2 N0) werden gerandomiseerd, met M0 in alle patiënten) in 24 centra. li van Tg na stimulatie was 92%, zonder bewijs van statistisch significante verschillen tussen de vier groepen. Gezien de opzet van beide onderzoeken moet er rekening mee worden gehouden dat langetermijngegevens (langer dan ongeveer 9 maanden) met betrekking tot het gebruik van de lagere dosis radioactief jodium nog niet beschikbaar zijn.Samengevat suggereren deze onderzoeken dat één dosis laag radioactief jodium in combinatie met thyrotropine alfa is een effectieve behandeling (met verminderde blootstelling aan straling) en Thyrogen was niet onderdoen voor onttrekking van schildklierhormoon voor pretherapeutische stimulatie in combinatie met radioactief jodium bij postoperatieve ablatie van resterend schildklierweefsel.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van Thyrogen werden bestudeerd bij patiënten met goed gedifferentieerde schildklierkanker die een enkelvoudige injectie van 0,9 mg intramusculair kregen Na injectie werd de gemiddelde bereikte piek (Cmax) van 116 ± 38 mE/l ongeveer 13 ± 8 uur na toediening . De eliminatiehalfwaardetijd was 22 ± 9 uur Er wordt aangenomen dat de belangrijkste eliminatieroute van thyrotropine alfa waarschijnlijk via de nieren en in mindere mate via de lever verloopt.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens zijn beperkt, maar duiden niet op een speciaal risico voor mensen na het gebruik van Thyrogen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Mannitol
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
Dibasisch natrium, heptahydraat
Natriumchloride
06.2 Incompatibiliteit
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet in dezelfde injectie worden gemengd met andere geneesmiddelen.
06.3 Geldigheidsduur
ongeopende flacons
3 jaar.
Houdbaarheid na reconstitutie
Het wordt aanbevolen om de Thyrogen-oplossing binnen drie uur te injecteren.
Het gereconstitueerde geneesmiddel kan 24 uur in de koelkast worden bewaard bij een temperatuur van 2 ° C - 8 ° C, beschermd tegen licht, om bacteriële besmetting te voorkomen.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities na reconstitutie van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Kleurloze, Type I glazen injectieflacons van 5 ml.De sluiting bestaat uit een gesiliconiseerde butylstop, met een afsluitdop met klep. Elke injectieflacon bevat 1,1 mg thyrotropine alfa. Na reconstitutie met 1,2 ml water voor oplossingen voor injectie, trekt u 1,0 ml oplossing (overeenkomend met 0,9 mg Thyrogen) op en dient u deze toe aan de patiënt. Om voldoende volume te hebben voor nauwkeurige toediening, is elke flacon Thyrogen zo samengesteld dat deze een overmaat van 0,2 ml bevat.
Inhoud verpakking: één of twee injectieflacons per doos.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Het poeder voor oplossing voor injectie moet worden gereconstitueerd met water voor injecties.
Voor elke injectie is slechts één injectieflacon Thyrogen nodig. Elke injectieflacon Thyrogen is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Gebruik een aseptische techniek
Voeg 1,2 ml water voor injecties toe aan het Thyrogen-poeder in de injectieflacon. Meng de inhoud van de injectieflacon voorzichtig totdat het materiaal volledig is opgelost. Schud de oplossing niet. Zodra het poeder is opgelost, is het totale volume in de injectieflacon 1,2 ml. De pH van de Thyrogen-oplossing is ongeveer 7,0. Inspecteer de Thyrogen-oplossing in de injectieflacon visueel om vreemde deeltjes en verkleuring uit te sluiten. De Thyrogen-oplossing moet helder en kleurloos zijn. Gebruik geen injectieflacons met vreemde deeltjes, ondoorzichtigheid of verkleuring.
Zuig 1,0 ml Thyrogen-oplossing op uit de injectieflacon. Deze hoeveelheid komt overeen met 0,9 mg thyrotropine alfa die moet worden geïnjecteerd.
Thyrogen bevat geen conserveermiddelen. Gooi ongebruikte oplossing onmiddellijk weg.
Geen bijzondere voorwaarden voor verwijdering.
De Thyrogen-oplossing moet binnen drie uur worden toegediend; de oplossing behoudt echter zijn chemische stabiliteit gedurende 24 uur, op voorwaarde dat deze in de koelkast wordt bewaard (bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C). Het is belangrijk om te onthouden dat de microbiologische veiligheid afhangt van de aseptische omstandigheden tijdens de bereiding van de oplossing.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Nederland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/99/122/001
EU / 1/99/122/002
034716011
034716023
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010