Actieve ingrediënten: Temozolomide
Temodal 5 mg harde capsules
Temodal 20 mg harde capsules
Temodal 100 mg harde capsules
Temodal 140 mg harde capsules
Temodal 180 mg harde capsules
Temodal 250 mg harde capsules
Waarom wordt Temodal gebruikt? Waar is het voor?
Temodal bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel is een middel tegen kanker.
Temodal wordt gebruikt voor de behandeling van specifieke vormen van hersentumor:
- bij volwassenen met de eerste diagnose glioblastoma multiforme. Temodal wordt aanvankelijk gebruikt in combinatie met radiotherapie (gelijktijdige behandelfase) en vervolgens alleen (monotherapie behandelfase).
- bij kinderen van 3 jaar en ouder en bij volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom. Temodal wordt gebruikt bij deze kankers die hervallen of verergeren na standaardtherapie.
Contra-indicaties Wanneer Temodal niet mag worden gebruikt
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als u eerder een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een geneesmiddel tegen kanker, soms DTIC genoemd). Tekenen van een allergische reactie zijn jeuk, kortademigheid of piepende ademhaling, zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel.
- als het aantal van bepaalde soorten bloedcellen ernstig is verminderd (myelosuppressie), zoals het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen zijn belangrijk voor het bestrijden van infecties en voor een goede bloedstolling. Uw arts zal bloedonderzoek laten doen om er zeker van te zijn dat er voldoende cellen zijn om de behandeling te starten.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Temodal inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Temodal inneemt,
- aangezien het zorgvuldig moet worden geobserveerd voor de ontwikkeling van een ernstige vorm van infectie van de borst, genaamd Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP). Als u voor het eerst gediagnosticeerd bent (glioblastoom multiforme) kunt u 42 dagen Temodal krijgen in combinatie met radiotherapie. In dit geval zal uw arts ook geneesmiddelen voorschrijven om u te helpen dit type longontsteking (PCP) te voorkomen.
- als u ooit een infectie met hepatitis B heeft gehad of momenteel heeft, omdat Temodal ervoor kan zorgen dat hepatitis B opnieuw wordt geactiveerd, wat in sommige gevallen fataal kan zijn. Voordat de behandeling wordt gestart, worden patiënten zorgvuldig gecontroleerd door hun arts om te controleren of er tekenen zijn van deze infectie.
- als u een laag aantal rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen en bloedplaatjes heeft, of bloedstollingsproblemen heeft voordat u met de behandeling begint, of als u deze tijdens de behandeling ontwikkelt.Uw arts kan besluiten uw dosis te verlagen, te stoppen, te stoppen of uw behandeling Het kan zijn dat u ook andere behandelingen nodig heeft In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het gebruik van Temodal Tijdens de behandeling zullen regelmatig bloedmonsters worden getest om te controleren op bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen.
- omdat u een laag risico kunt hebben op het ontwikkelen van andere bloedcelaandoeningen, waaronder leukemie.
- als u misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken heeft, wat zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om braken te helpen voorkomen. Als u voor of tijdens de behandeling vaak moet overgeven, vraag dan uw arts wat de beste tijd is om Temodal in te nemen totdat het braken onder controle is. Als u moet overgeven na het innemen van één dosis, neem dan geen tweede op dezelfde dag.
- als u koorts of symptomen van een infectie krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
- als u ouder bent dan 70, kunt u vatbaarder zijn voor infecties, blauwe plekken of bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk worden aangepast.
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 jaar, aangezien het niet is onderzocht. Er is beperkte informatie over patiënten ouder dan 3 jaar die Temodal hebben gebruikt.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Temodal veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt. Dit is omdat het tijdens de zwangerschap niet met Temodal mag worden behandeld, tenzij duidelijk aangegeven door uw arts.
Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken, dienen effectieve anticonceptieve voorzorgsmaatregelen te nemen (zie ook "Mannelijke Vruchtbaarheid" hieronder).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding als u wordt behandeld met Temodal.
mannelijke vruchtbaarheid
Temodal kan blijvende onvruchtbaarheid veroorzaken. Mannelijke patiënten dienen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken en mogen niet proberen een kind te krijgen gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling.Het wordt aanbevolen om te informeren naar de opslag van sperma voordat de behandeling wordt gestart.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Temodal kan ervoor zorgen dat u zich moe of slaperig voelt. Rijd in dit geval niet en gebruik geen gereedschap, machines of fietsen totdat u de effecten van dit geneesmiddel op u ziet (zie rubriek 4).
Temodal bevat lactose
Temodal bevat lactose (een soort suiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe Temodal te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering en duur van de behandeling
Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen. Het hangt af van uw grootte (lengte en gewicht) en, als u een terugkerende tumor heeft, van een eerdere chemotherapiebehandeling.
Andere geneesmiddelen (anti-emetica) kunnen worden voorgeschreven voor en/of na het innemen van Temodal om misselijkheid en braken te voorkomen of onder controle te houden.
Patiënten met glioblastoma multiforme voor het eerst gediagnosticeerd:
Als u een patiënt bent bij wie voor het eerst kanker is vastgesteld, vindt de behandeling in twee fasen plaats:
- Temodal wordt aanvankelijk geassocieerd met radiotherapie (gelijktijdige fase)
- Daarna wordt Temodal alleen gegeven (monotherapiefase).
Tijdens de gelijktijdige fase zal uw arts Temodal starten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosis). U neemt deze dosis elke dag gedurende 42 dagen (tot maximaal 49 dagen) in combinatie met radiotherapie. Uw dosis Temodal kan worden uitgesteld of stopgezet op basis van het aantal bloedcellen en hoe u omgaat met het geneesmiddel tijdens de gelijktijdige fase.
Nadat de radiotherapie is afgerond, stopt u de behandeling gedurende 4 weken. Zo krijgt je lichaam de kans om te herstellen.
Daarna start ze met monotherapie.
Tijdens de monotherapiefase zullen de dosis en de manier waarop u Temodal inneemt anders zijn. Uw arts zal uw juiste dosis bepalen. Er kunnen maximaal 6 behandelingsperioden (cycli) zijn. Elk duurt 28 dagen. U zult uw nieuwe dosis Temodal eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen ("therapiedagen") van elke cyclus afzonderlijk innemen. De eerste dosis zal 150 mg/m2 zijn. Dan volgen 23 dagen zonder Temodal. Zo worden de 28 dagen van de behandelcyclus bereikt.
Na dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt opnieuw eenmaal per dag Temodal gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal. De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of gestopt op basis van uw bloedbeeld en hoe u omgaat met het geneesmiddel tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met tumoren die zijn teruggekomen of verergerd zijn (maligne gliomen, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die alleen met Temodal worden behandeld:
Een kuur met Temodal duurt 28 dagen. U zult Temodal de eerste 5 dagen eenmaal per dag alleen innemen. Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van eventuele eerdere chemotherapiebehandelingen.
Als u niet eerder met chemotherapie bent behandeld, is uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen. Als u eerder met chemotherapie bent behandeld, is uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen.
De komende 23 dagen ontvangt u geen Temodal meer. Hiermee wordt de cyclus van 28 dagen voltooid.
Na dag 28 begint de volgende cyclus. U neemt opnieuw vijf dagen Temodal eenmaal per dag, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Vóór elke nieuwe cyclus krijgt u bloedonderzoek om te zien of de dosis Temodal moet worden aangepast. Op basis van de resultaten van uw bloedonderzoek kan uw arts uw dosis voor de volgende cyclus wijzigen.
Hoe wordt Temodal ingenomen?
Neem uw voorgeschreven dosis Temodal eenmaal per dag in, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Neem de capsules op een lege maag in; bijvoorbeeld minimaal een uur voor het ontbijt.
Slik de capsule(s) heel door met een glas water. Open, plet of kauw de capsules niet. Als de capsule beschadigd is, vermijd contact van het poeder met de huid, ogen of neus. Sommige poeders moeten in contact komen met uw ogen of neus, spoel het getroffen gebied met water.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis kan het nodig zijn om meer dan één capsule tegelijk in te nemen, mogelijk met verschillende sterktes (gehalte aan werkzame stof in mg). De kleur van het omhulsel van de capsule is voor elke sterkte verschillend (zie onderstaande tabel).
U moet ervoor zorgen dat u het volgende begrijpt en onthoudt:
- hoeveel capsules u nodig heeft voor uw dagelijkse dosering. Vraag uw arts of apotheker om het op te schrijven (inclusief de kleur).
- wat zijn de dagen van het nemen van de therapie.
Beoordeel de dosis met uw arts elke keer dat u een nieuwe cyclus moet starten, aangezien deze anders kan zijn dan de vorige cyclus.
Gebruik Temodal altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Fouten bij het innemen van dit geneesmiddel kunnen uw gezondheid ernstig schaden.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Temodal in te nemen
Neem de gemiste dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag in. Als er een volledige dag is verstreken, neem dan contact op met uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen, tenzij uw arts u dat zegt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Overdosering Wat te doen als u te veel Temodal heeft ingenomen
Als u per ongeluk meer capsules heeft ingenomen dan is voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Temodal
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van:
- een ernstige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, piepende ademhaling of andere moeite met ademhalen),
- ongecontroleerde bloeding,
- toevallen (convulsies),
- koorts,
- ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
Behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde typen bloedcellen veroorzaken. Dit kan leiden tot meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (verminderd aantal rode bloedcellen), koorts en verminderde weerstand tegen infecties. De afname van het aantal bloedcellen is meestal van korte duur. In sommige gevallen kan het langdurig zijn en kan het leiden tot een zeer ernstige vorm van bloedarmoede (aplastische anemie). Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren en beslissen of specifieke therapie nodig is. In sommige gevallen wordt de dosis Temodal verlaagd of wordt de behandeling beëindigd.
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken:
Temodal in combinatiebehandeling met radiotherapie bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom
Patiënten die Temodal in combinatie met radiotherapie krijgen, kunnen andere bijwerkingen ervaren dan die gemeld door patiënten die Temodal alleen krijgen. De volgende bijwerkingen kunnen optreden en kunnen medische aandacht vereisen.
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
verlies van eetlust, hoofdpijn, constipatie (moeite met ontlasting), misselijkheid (misselijkheid in de maag), braken, huiduitslag, haaruitval, vermoeidheid.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
mondinfecties, wondinfecties, verlaagd aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, veranderingen in mentale toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeite met praten, evenwichtsproblemen, duizeligheid, verwardheid , geheugenverlies, concentratieproblemen, niet in slaap kunnen vallen of doorslapen, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of verward zicht, dubbel zien, verminderd gehoor, kortademigheid, hoesten, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen , diarree, maag- of buikpijn, brandend maagzuur, maagklachten, slikproblemen, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, gewrichtspijn, spierpijn, vaak plassen, moeite met urineren, allergische reactie, koorts, radiowielletsel pia, zwelling van het gezicht, pijn, verandering in smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
griepsymptomen, onderhuidse rode vlekken, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, stemmingswisselingen, hallucinaties en geheugenstoornissen, gedeeltelijke verlamming, coördinatiestoornissen, sensorische stoornissen, gedeeltelijk verlies van gezichtsvermogen, droge of pijnlijke ogen, doofheid, middenoorontsteking, oorsuizen oren, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kunt horen), bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van de neusgangen, bronchitis, verkoudheid of griep, opgeblazen gevoel in de maag, moeite met het beheersen van de stoelgang, aambeien, vervellen van de huid , verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, veranderingen in huidskleur, meer zweten, spierbeschadiging, rugpijn, moeite met urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, afwezige of zware menstruatie, vaginale irritatie, pijn in de borsten, opvliegers, koude rillingen i, tongverkleuring, verandering in perceptie van geuren, dorst, gebitsproblemen.
Temodal alleen bij glioom dat is teruggekomen of erger is geworden
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en kunnen medische aandacht vereisen.
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
verminderd aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), verlies van eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijkheid in de maag), constipatie (moeilijke ontlasting), vermoeidheid.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
gewichtsverlies, slaperigheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, maagklachten, huiduitslag, jeuk, haaruitval, koorts, zwakte, koude rillingen, zich onwel voelen, pijn, verandering in smaak.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
afname van het aantal bloedcellen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
hoesten, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
roodheid van de huid, netelroos (striemen), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Gevallen van verhogingen van leverenzymen zijn vaak gemeld. Gevallen van verhoogd bilirubine, problemen met de galstroom (cholestase), hepatitis en leverbeschadiging, waaronder leverfalen met de dood tot gevolg, zijn soms gemeld.
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, waaronder op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijke roodheid van de huid en/of blaren op het lichaam of in de mond zijn waargenomen. Vertel het uw arts onmiddellijk als deze gevallen zich voordoen.
Er zijn zeer zeldzame gevallen van longbijwerkingen waargenomen met Temodal. Patiënten presenteren zich meestal met kortademigheid en hoesten. Vertel het uw arts als u een van deze symptomen opmerkt.
In zeer zeldzame gevallen kunnen patiënten die Temodal en soortgelijke geneesmiddelen gebruiken een klein risico lopen op het ontwikkelen van secundaire kankers, waaronder leukemie.
Nieuwe of gereactiveerde (recidiverende) cytomegalovirusinfecties en gereactiveerde hepatitis B-virusinfecties zijn soms gemeld.
Gevallen van diabetes insipidus zijn soms gemeld. Symptomen van diabetes insipidus zijn onder meer uitscheiding van een grote hoeveelheid urine en dorst.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden, bij voorkeur in een afgesloten kast. Per ongeluk inslikken kan de dood van kinderen veroorzaken.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Flessenpresentatie
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar de capsules in de originele fles om ze tegen vocht te beschermen.
Houd de fles goed gesloten.
Presentatie in sachet
Niet bewaren boven 30°C.
Vertel het uw apotheker als u veranderingen opmerkt in het uiterlijk van de capsules.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Temodal?
- De werkzame stof is temozolomide.
- Temodal 5 mg harde capsules: Elke capsule bevat 5 mg temozolomide.
- Temodal 20 mg harde capsules: Elke capsule bevat 20 mg temozolomide.
- Temodal 100 mg harde capsules: Elke capsule bevat 100 mg temozolomide.
- Temodal 140 mg harde capsules: Elke capsule bevat 140 mg temozolomide.
- Temodal 180 mg harde capsules: Elke capsule bevat 180 mg temozolomide.
- Temodal 250 mg harde capsules: Elke capsule bevat 250 mg temozolomide.
De andere ingrediënten zijn:
- inhoud capsule: watervrij lactose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur (zie rubriek 2 "Temodal bevat lactose").
- capsule omhulsel:
- Temodal 5 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E 172), indigokarmijn (E 132),
- Temodal 20 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E 172),
- Temodal 100 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, rood ijzeroxide (E 172),
- Temodal 140 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, indigokarmijn (E 132),
- Temodal 180 mg harde capsules: gelatine, titaandioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E 172) en rood ijzeroxide (E 172),
- Temodal 250 mg harde capsules: gelatine, titaniumdioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat. drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172).
Beschrijving van hoe Temodal eruit ziet en inhoud van het pakket
- Temodal 5 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtige groene dop en zijn bedrukt met zwarte inkt.
- Temodal 20 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtige gele dop en zijn bedrukt met zwarte inkt.
- Temodal 100 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtige roze dop en zijn bedrukt met zwarte inkt.
- Temodal 140 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een blauwe dop en zijn bedrukt met zwarte inkt.
- Temodal 180 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtige oranje dop en zijn bedrukt met zwarte inkt.
- Temodal 250 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp en dop en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Flessenpresentatie
De harde capsules voor oraal gebruik zijn verkrijgbaar in amberkleurige glazen flessen met 5 of 20 capsules.
De doos bevat één fles.
Presentatie in sachet
De harde capsules voor oraal gebruik zijn verkrijgbaar in dozen met 5 of 20 harde capsules, die afzonderlijk in sachets zijn verzegeld.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TEMODAL 100 MG HARDE CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
Hulpstof met bekende effecten:
Elke harde capsule bevat 175,7 mg watervrije lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtige roze dop en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Op de schaal staat "Temodal" gedrukt, "100 mg", het Schering-Plough logo en twee strepen op de body.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Temodal is geïndiceerd bij de behandeling van:
• volwassen patiënten met eerst gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en later als monotherapie.
• pediatrische patiënten ≥ 3 jaar, adolescenten en volwassenen met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die een terugval of progressie ervaren na standaardtherapie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal mag alleen worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de oncologische behandeling van hersentumoren.
Anti-emetische therapie kan worden gegeven (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met als eerste gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal wordt gegeven in combinatie met focale radiotherapie (gelijktijdige fase) en vervolgens als monotherapie gedurende maximaal 6 temozolomide (TMZ) cycli (monotherapiefase).
Gelijktijdige fase
TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosering van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisverlagingen worden niet aanbevolen, maar op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zal wekelijks worden besloten of de toediening van TMZ moet worden uitgesteld of gestaakt. De toediening van TMZ kan worden voortgezet tijdens de gelijktijdige periode van 42 dagen (tot een maximum van 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden is voldaan:
• absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109 / L
• trombocytentelling ≥ 100 x 109 / l
• Common Toxicity Criteria (CTC) voor niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling worden uitgevoerd. Behandeling met TMZ moet tijdelijk of permanent worden stopgezet tijdens de gelijktijdige fase op basis van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangegeven in Tabel 1.
a: Gelijktijdige TMZ-behandeling kan worden voortgezet als aan alle volgende voorwaarden is voldaan: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109 / L; aantal trombocyten ≥ 100 x 109 / L; CTC niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).
Monotherapie fase
Vier weken na het einde van de gelijktijdige TMZ + RT-fase wordt TMZ gedurende maximaal 6 cycli als monotherapie toegediend. De dosis van cyclus 1 (monotherapie) is 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Aan het begin van cyclus 2 wordt de dosering verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC voor niet-hematologische toxiciteit voor cyclus 1 graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), het absolute aantal neutrofielen (ANC) is ≥ 1,5 x 109 / L en het aantal trombocyten is ≥ 100 x 109 / L. Als de dosis niet wordt verhoogd tot cyclus 2, kunnen de volgende cycli niet worden verhoogd. Eenmaal verhoogd, blijft de dosis 200 mg / m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, tenzij toxiciteit optreedt. Dosisverlagingen en onderbrekingen van de behandeling tijdens de monotherapiefase moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet op dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ) een volledige bloedtelling worden uitgevoerd. De dosering moet worden verlaagd of de toediening moet worden onderbroken volgens tabel 3.
Tabel 2. Doseringsniveaus van TMZ-monotherapie
Tabel 3. Verlaging of stopzetting van de TMZ-dosis tijdens monotherapie
a: TMZ-dosisniveaus staan vermeld in Tabel 2.
b: TMZ moet worden stopgezet als:
• dosisniveau -1 (100 mg/m2) veroorzaakt nog steeds onaanvaardbare toxiciteit
• dezelfde graad 3 niet-hematologische toxiciteit treedt nog steeds op na dosisverlaging (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).
Volwassen en pediatrische patiënten van ten minste 3 jaar met recidiverend of progressief maligne glioom:
Therapie omvat een behandelingskuur van 28 dagen. Bij patiënten die niet eerder chemotherapie hebben ondergaan, wordt TMZ oraal toegediend in een dosering van 200 mg/m2 eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen gevolgd door een "stopzetting van de behandeling gedurende 23 dagen (totale behandelcyclus van 28 dagen)". chemotherapie ondergaat, is de startdosis 150 mg/m2 eenmaal daags, te verhogen in de tweede cyclus tot 200 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen bij afwezigheid van hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Pediatrische populatie
Bij patiënten van 3 jaar of ouder mag TMZ alleen worden gebruikt bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1) De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Patiënten met lever- of nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van TMZ bij patiënten met een normale leverfunctie is vergelijkbaar met die van patiënten met een matige of matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens over de toediening van TMZ bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (kinderklasse C) of nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat een dosisverlaging nodig is bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Bij deze patiënten dient TMZ echter met voorzichtigheid te worden toegediend.
Oudere patiënten
Farmacokinetische analyse bij een populatie van patiënten in de leeftijd van 19 tot 78 jaar toonde aan dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Bij oudere patiënten (> 70 jaar) blijkt er echter een verhoogd risico op neutropenie en trombocytopenie te zijn (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten op een lege maag worden ingenomen.
De capsules moeten heel worden doorgeslikt met een glas water en mogen niet worden geopend of gekauwd.
Als braken optreedt na toediening van de dosis, kan een tweede dosis niet op dezelfde dag worden gegeven.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Opportunistische infecties en reactivering van infecties
Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).
Longontsteking van Pneumocystis jirovecii
Patiënten die TMZ kregen in combinatie met RT in een pilotstudie na het 42-daagse verlengde behandelingsprogramma, bleken een bijzonder risico te lopen op het ontwikkelen van longontsteking Pneumocystis jirovecii (PCP). Bijgevolg is voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT krijgen gedurende een regime van 42 dagen (met een maximum van 49 dagen), ongeacht het aantal lymfocyten, PCP-profylaxe vereist. Indien lymfopenie optreedt, moeten patiënten profylaxe voortzetten totdat lymfopenie is afgenomen tot graad ≤ 1.
Een bredere herhaling van PCP kan worden gezien wanneer TMZ wordt toegediend met een langer doseringsschema. Alle patiënten die met TMZ worden behandeld, vooral degenen die steroïden gebruiken, moeten echter nauwlettend worden gecontroleerd op de ontwikkeling van PCP, ongeacht het doseringsschema.Gevallen van fatale ademhalingsinsufficiëntie zijn gemeld bij patiënten die TMZ-therapie kregen, met name in combinatie met dexamethason of andere steroïden.
HBV
Er is melding gemaakt van hepatitis als gevolg van reactivering van het hepatitis B-virus (HBV), in sommige gevallen met fatale afloop.Bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (inclusief patiënten met een actieve ziekte) dienen deskundigen op het gebied van leverziekten te worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart. Patiënten moeten tijdens de behandeling op de juiste manier worden gecontroleerd en behandeld.
Hepatotoxiciteit
Leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, is gemeld bij patiënten die met TMZ werden behandeld (zie rubriek 4.8). Voorafgaand aan het starten van de behandeling dienen baseline leverfunctietesten te worden uitgevoerd. Als de resultaten abnormaal zijn, moeten artsen de voordelen/risico's evalueren, inclusief de mogelijkheid van fataal leverfalen, voordat met TMZ wordt gestart. Bij patiënten die een behandelingskuur van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege de kuur worden herhaald. Bij alle patiënten moeten na elke behandelingskuur leverfunctietests worden uitgevoerd. Voor patiënten met een significante leverfunctiestoornis dienen artsen de baten/risico's van voortzetting van de behandeling af te wegen. Levertoxiciteit kan enkele weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden.
neoplasmata
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Misselijkheid en braken komen zeer vaak voor bij TMZ.
Voor of na toediening van TMZ kan anti-emetische therapie geïndiceerd zijn.
Volwassen patiënten met als eerste gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen voorafgaand aan de aanvangsdosis van de gelijktijdige fase, terwijl het sterk wordt aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Bij patiënten die tijdens eerdere behandelingscycli ernstig (graad 3 of 4) braken hebben ervaren, kan anti-emetische therapie nodig zijn.
Laboratoriumparameters
Myelosuppressie, waaronder langdurige pancytopenie, kan optreden bij patiënten die met TMZ worden behandeld, wat kan leiden tot aplastische anemie, met in sommige gevallen een fatale afloop. In sommige gevallen bemoeilijkt blootstelling aan gelijktijdige geneesmiddelen geassocieerd met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol / trimethoprim, de beoordeling. De volgende laboratoriumparameters moeten voorafgaand aan toediening worden geëvalueerd: ANC ≥ 1,5 x 109 / l en aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109 / l. Een volledige en wekelijkse bloedtelling moet worden uitgevoerd op dag 22 (21 dagen na de eerste toediening) of binnen 48 uur totdat de ANC > 1,5 x 109 / l is en het aantal bloedplaatjes > 100 x 109 / l is. Als ANC reduceert tot bloedplaatjes is dit 2, 150 mg/m2 en 200 mg/m2 De laagste aanbevolen dosis is 100 mg/m2.
Pediatrische populatie
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Klinische ervaring bij oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar)
Oudere patiënten lijken een groter risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie dan jongere patiënten. Daarom moet TMZ met bijzondere zorg worden toegediend aan oudere patiënten.
mannelijke patiënten
Mannen die met TMZ worden behandeld, moeten worden geadviseerd om zich niet voort te planten tot 6 maanden na de laatste dosis en om te informeren naar cryopreservatie van sperma voordat de behandeling wordt gestart (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een afzonderlijke fase I-studie veranderde de toediening van TMZ met ranitidine de absorptie van temozolomide of de blootstelling aan de actieve metaboliet ervan monomethyltriazenoimidazol-carboxamide (MTIC) niet.
Toediening van TMZ met voedsel resulteert in een afname van 33% van de Cmax en een afname van 9% van het gebied onder de curve (AUC).
Aangezien niet kan worden uitgesloten dat de verandering in Cmax van klinische betekenis is, dient Temodal zonder voedsel te worden toegediend.
Farmacokinetische populatie-evaluatie van fase II-onderzoeken toonde aan dat gelijktijdige toediening van dexamethason, prochlorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptorantagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet veranderde. Gelijktijdige toediening van valproïnezuur gaat gepaard met een lichte maar statistisch significante afname van de TMZ-klaring.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen vast te stellen. Aangezien TMZ echter geen levermetabolisme ondergaat en wordt gekenmerkt door een lage eiwitbinding, is het onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt ( zie paragraaf 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressiva kan de kans op myelosuppressie vergroten.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over zwangere vrouwen. Teratogene en/of foetale toxiciteit werd aangetoond in preklinische studies bij ratten en konijnen die werden behandeld met 150 mg/m2 TMZ (zie rubriek 5.3). Temodal mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven. Als gebruik tijdens de zwangerschap wordt overwogen, moet de patiënte worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Voedertijd
Het is niet bekend of TMZ wordt uitgescheiden in de moedermelk; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met TMZ.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met TMZ.
mannelijke vruchtbaarheid
TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom moeten mannen die met TMZ worden behandeld, geadviseerd worden om zich niet voort te planten tot 6 maanden na de laatste dosis en om te informeren naar cryopreservatie van sperma voorafgaand aan de start van de behandeling vanwege mogelijke, onomkeerbare onvruchtbaarheid geassocieerd met TMZ-therapie.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TMZ heeft minimale invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen vanwege het optreden van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
Ervaring uit klinische proeven
Bij patiënten die met TMZ worden behandeld, hetzij gelijktijdig met RT of als monotherapie na RT voor nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom, of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, zijn de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar en zijn: misselijkheid, braken, constipatie , anorexia, hoofdpijn en vermoeidheid. Epileptische aanvallen werden zeer vaak gemeld bij patiënten met eerst gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie kregen, en huiduitslag werd zeer vaak gemeld bij patiënten met eerst gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ gelijktijdig met RT kregen en ook als monotherapie en vaak bij recidiverend glioom. De meeste hematologische bijwerkingen worden gerapporteerd als vaak of zeer vaak voor beide indicaties (tabellen 4 en 5); de frequentie van de klassen 3-4 van laboratoriumwaarden wordt na elke tabel gegeven.
In de tabellen zijn de bijwerkingen ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentieklassen zijn gedefinieerd volgens de volgende conventies: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100,
Vroege diagnose van glioblastoma multiforme
Tabel 4 geeft een overzicht van de bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de gelijktijdige en monotherapiefase.
* Eén patiënt die gerandomiseerd was naar de arm met alleen RT ontving TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosisbeperkende toxiciteit voor de meeste cytotoxische middelen, waaronder TMZ, is waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen optellen tot bijwerkingen tijdens de gelijktijdige fase en de monotherapiefase, werden graad 3 of 4 neutrofiele afwijkingen, waaronder neutropenische voorvallen, waargenomen bij 8% van de patiënten. Graad 3 of 4 trombocytische veranderingen, waaronder trombocytopenische voorvallen, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief kwaadaardig glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, namelijk misselijkheid (43%) en braken (36%). Deze voorvallen waren gewoonlijk graad 1 of 2 (0-5 episoden van braken in 24 uur), zelflimiterend of snel onder controle door conventionele anti-emetische therapie. De incidentie van ernstige misselijkheid en braken was 4%.
Tabel 5 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gevonden tijdens klinische onderzoeken bij recidiverend of progressief maligne glioom en na het op de markt brengen van Temodal.
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie kwamen voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die werden behandeld voor maligne glioom. Dit resulteerde in ziekenhuisopname en/of stopzetting van de TMZ-behandeling bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste paar cycli, met een dieptepunt tussen dag 21 en dag 28), en herstel was snel, meestal binnen 1 -2 weken Er werden geen aanwijzingen voor cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloedingen verhogen en de aanwezigheid van neutropenie of leukopenie die van infecties.
Seks
In een farmacokinetische populatieanalyse uit klinische onderzoeken waren er 101 vrouwelijke en 169 mannelijke proefpersonen voor wie nadir-neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke proefpersonen voor wie nadir-bloedplaatjesaantallen beschikbaar waren Hogere frequenties van graad 4 neutropenie (ANC vs 5% en trombocytopenie (vs. 3%, bij vrouwen versus mannen, in de eerste therapiecyclus) In een dataset van 400 proefpersonen met recidiverend glioom trad graad 4 neutropenie op bij 8% van de vrouwelijke proefpersonen vs 4% van de mannen en graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwen vs 3% van de mannen, in de eerste therapiecyclus. In een onderzoek onder 288 proefpersonen met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom trad neutropenie van graad 4 op bij 3% van de vrouwelijke proefpersonen vs 0% van de mannen en graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwen vs 0% van de mannen, in de eerste therapiecyclus.
Pediatrische populatie
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 3 tot 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, wordt verwacht dat de tolerantie bij kinderen vergelijkbaar is met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld.
Postmarketingervaring
De volgende aanvullende ernstige bijwerkingen werden vastgesteld tijdens postmarketingblootstelling:
† Inclusief gevallen met fatale afloop
* Frequenties geschat op basis van relevante klinische onderzoeken.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000 en 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) zijn klinisch geëvalueerd bij patiënten. Hematologische toxiciteit was dosisbeperkend en werd bij elke dosis gemeld, maar zal naar verwachting ernstiger zijn bij hogere doses. Eén patiënt kreeg een overdosis van 10.000 mg (totale dosis van een enkele cyclus, gedurende 5 dagen) en de gemelde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multifunctioneel falen en overlijden. Er zijn meldingen geweest van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen (tot 64 dagen) gebruikten, die bijwerkingen meldden, waaronder ablatie van het beenmerg, met of zonder infectie, in sommige gevallen ernstig en langdurig en met de dood tot gevolg. In geval van overdosering is hematologische evaluatie vereist. Waar nodig moeten ondersteunende maatregelen worden genomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen - overige alkylerende middelen, ATC-code: L01A X03.
Werkingsmechanisme
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische omzetting ondergaat in de werkzame stof monomethyltriazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Aangenomen wordt dat de cytotoxiciteit van MTIC voornamelijk te wijten is aan alkylering op de 06-positie van guanine met een extra alkylering op de N-positie. Van cytotoxische laesies die zich vervolgens ontwikkelen, wordt gedacht dat ze een afwijkend herstel van het methyladduct met zich meebrengen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Vroege diagnose van glioblastoma multiforme
In totaal werden 573 patiënten gerandomiseerd om ofwel TMZ + RT (n = 287) of alleen RT (n = 286) te krijgen. Patiënten in de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, beginnend op de eerste dag van RT tot de laatste dag van RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen). De fase werd gevolgd door toediening TMZ-monotherapie (150 - 200 mg/m2) op dag 1-5 van elke cyclus van 28 dagen, tot een maximum van 6 cycli, te beginnen 4 weken na het einde van de RT. controle-arm kreeg alleen RT. Profylaxe tegen pneumonie was nodig tijdens RT en gecombineerde therapie met TMZ. Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ werd toegediend als noodbehandeling in de follow-upfase bij 161 patiënten van de 282 (57%) in de arm met alleen RT en bij 62 patiënten van de 277 (22%) in de arm met TMZ + RT.
L"risicoverhouding (HR) voor totale overleving was 1,59 (95% BI voor HR = 1,33 - 1,91) met een log-rank p vs 10%) is hoger in de RT + TMZ-arm. De toevoeging van gelijktijdige TMZ aan RT, gevolgd door TMZ alleen, bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom, liet een statistisch significante toename van de totale overleving (OS) zien in vergelijking met alleen RT.
De onderzoeksresultaten waren niet consistent in de subgroep van patiënten met een lage prestatiestatus (WHO PS = 2, n = 70), bij wie de algehele overleving en tijd tot progressie vergelijkbaar waren in beide armen. Een onaanvaardbaar risico lijkt echter niet aanwezig te zijn bij deze groep patiënten.
Recidiverend of progressief kwaadaardig glioom
Gegevens over de klinische werkzaamheid van patiënten met progressief of recidiverend multiform glioblastoom (Karnofsky-prestatiestatus [KPS] ≥ 70) na chirurgie en RT werden verkregen in twee klinische onderzoeken met orale TMZ. Eén uitgevoerd bij 138 patiënten (van wie 29% eerder chemotherapie had gekregen) was niet-vergelijkend en de andere, uitgevoerd met TMZ vs procarbazine bij 225 patiënten (van wie 67% eerder op nitrosoureum gebaseerde chemotherapie had ondergaan) werd gerandomiseerd naar actieve controle. In beide onderzoeken was het primaire eindpunt MRI-gedefinieerde progressievrije overleving (PFS) of neurologische verslechtering In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediane progressievrije overleving was 2,1 maanden en de mediane totale overleving was 5,4 maanden De incidentie van objectieve respons (ORR) op basis van MRI was 8%.
In de gerandomiseerde, actief-gecontroleerde studie was de PFS na 6 maanden significant hoger voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs. 8% - chikwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden ( log rank test p = 0,0063). De mediane overleving voor TMZ en procarbazine was respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden (log rank-test p = 0,33). Na 6 maanden was het percentage overlevende patiënten significant hoger in de TMZ-arm (60%) dan in de procarbazine-arm (44%) (chi-kwadraat p = 0,019). Er werd een voordeel gezien bij patiënten die eerder chemotherapie ondergingen met een KPS ≥ 80.
Gegevens over tijd tot verslechtering van de neurologische status waren gunstig voor TMZ vergeleken met procarbazine, evenals gegevens over tijd tot verslechtering van de prestatiestatus (KPS-afname bij
Terugkerend anaplastisch astrocytoom
In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van orale TMZ werden geëvalueerd bij de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij het eerste recidief, was de PFS na 6 maanden 46%. De mediane PFS was 5, 4 maanden. Mediane totale overleving was 14,6 maanden Responspercentage, gebaseerd op beoordeling door de centrale beoordelaar, was 35% (13 CR en 43 PR) voor de intent-to-treat-populatie (ITT) n = 162 Stabiele ziekte werd gemeld voor 43 patiënten. vrije overleving voor de ITT-populatie was 44% met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden; deze resultaten zijn vergelijkbaar met die voor progressievrije overleving. Voor de populatie die in aanmerking komt voor histologie waren de werkzaamheidsresultaten vergelijkbaar. Het behalen van een objectieve radiologische respons of behoud van progressievrij was sterk geassocieerd met onderhoud of verbetering van de kwaliteit van leven.
Pediatrische populatie
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 3 tot 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen om de 28 dagen. Tolerantie voor TMZ was vergelijkbaar bij volwassenen.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH, voornamelijk in de actieve vorm, 3-methyl- (triazen-1-yl) imidazool-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend tussenproduct in de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, waarvan wordt aangenomen dat het de actieve alkylerende vorm is. MTIC is voornamelijk te wijten aan de alkylering van DNA voornamelijk in de O6 7- en N-posities van guanine. Wat betreft de AUC van TMZ is de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk 2,4% en 23%. In vivo, t1 / 2 van MTIC was vergelijkbaar met die van TMZ en gelijk aan 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd, waarbij piekconcentraties al 20 minuten na de dosis worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening van 1414C-gelabeld TMZ was de gemiddelde fecale excretie van Cmax gedurende 7 dagen na toediening 0,8%, wat wijst op volledige absorptie.
Verdeling
TMZ wordt gekenmerkt door een lage neiging om aan eiwitten te binden (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het een interactie aangaat met middelen die sterk aan eiwitten binden.
PET-onderzoeken bij mensen en preklinische gegevens suggereren dat TMZ snel de bloed-hersenbarrière passeert en aanwezig is in CSF. CSF-penetratie werd bevestigd bij één patiënt; CSF-blootstelling berekend op basis van AUC. wat in overeenstemming was met de diergegevens.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t1/2) in plasma is ongeveer 1,8 uur De belangrijkste eliminatieroute van 14C is via de nieren Na orale toediening wordt ongeveer 5% - 10% van de dosis onveranderd in de urine teruggevonden in 24 uur. uur en de rest wordt uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-aminoimidazol-4-carboxamide (AIC) of als niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
Plasmaconcentraties nemen dosisafhankelijk toe. Plasmaklaring, distributievolume en halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Speciale populaties
Farmacokinetische populatieanalyse toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van leeftijd, nierfunctie en tabaksgebruik In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische plasmaprofielen bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten hadden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MDT) was echter 1.000 mg/m2 per cyclus bij zowel kinderen als volwassenen.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er werden toxiciteitsonderzoeken met een enkele cyclus (5 dagen behandeling en 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli bij ratten en honden uitgevoerd. Primaire toxiciteitsdoelen waren onder meer het beenmerg, het lymforeticulaire systeem, de testikels en het maagdarmkanaal, en bij hogere doses, die fataal waren bij 60% -100% van de geteste ratten en honden, trad retinale degeneratie op. De meeste toxische effecten waren reversibel, met uitzondering van bijwerkingen die het mannelijke voortplantingssysteem en retinale degeneratie aantasten. Aangezien de doses die leiden tot retinale degeneratie in het dodelijke dosisbereik liggen en er geen vergelijkbare effecten zijn waargenomen in klinische onderzoeken, is er geen klinische relevantie toegeschreven aan deze bevinding.
TMZ is een embryotoxisch, teratogeen en genotoxisch alkyleringsmiddel. TMZ is toxischer bij ratten en honden dan bij mensen, en de klinische dosering benadert de laagste dodelijke dosis voor ratten en honden. De dosisgerelateerde vermindering van leukocyten en bloedplaatjes lijkt een significante indicator van toxiciteit te zijn. In de 6-studiestudie In rattencycli werden verschillende neoplasmata waargenomen, waaronder borstcarcinoom, keratoacanthoom van de huid, basaalceladenoom, terwijl in de hondenstudies geen tumoren of pre-neoplastische veranderingen werden waargenomen.Ratten blijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ. eerste tumoren verschijnen binnen 3 maanden vanaf het begin van de toediening. Deze latentieperiode is ook erg kort voor een alkyleringsmiddel.
De resultaten van de Ames/Salmonella-test en de Human Peripheral Blood Lymphocyte Chromosome Aberration Test (HPBL) lieten een positieve mutageniciteitsrespons zien.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Inhoud capsule:
watervrije lactose,
colloïdaal watervrij kiezelzuur,
natriumzetmeelglycolaat type A,
wijnsteenzuur,
stearinezuur.
Capsule-omhulsel:
gelei,
titaandioxide (E 171),
natriumlaurylsulfaat,
rood ijzeroxide (E 172)
Drukinkt:
schellak,
propyleenglycol,
gezuiverd water,
ammoniumhydroxide,
kaliumhydroxide,
zwart ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flessenpresentatie
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar de capsules in de originele fles om ze tegen vocht te beschermen.
Houd de fles goed gesloten.
Presentatie in sachet
Niet bewaren boven 30°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Flessenpresentatie
Type I amberkleurige glazen flessen met kindveilige polypropyleen sluitingen met 5 of 20 harde capsules.
De doos bevat één fles.
Presentatie in sachet
De sachets zijn samengesteld uit lineair polyethyleen met lage dichtheid (binnenste laag), aluminium of polyethyleentereftalaat.
Elk sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules, in afzonderlijk verzegelde sachets.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Open de capsules niet. Als een capsule beschadigd is, vermijd dan contact van het poeder dat erin zit met de huid of slijmvliezen. Als er contact is met de huid of slijmvliezen, was het getroffen gebied dan onmiddellijk en grondig met water en zeep.
Patiënten moeten worden geadviseerd de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te bewaren, bij voorkeur in een afgesloten kast. Per ongeluk inslikken kan dodelijk zijn voor kinderen.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/98/096/005
EU / 1/98/096/006
EU / 1/98/096/015
EU / 1/98/096/016
034527059
034527061
034527150
034527162
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 26 januari 1999
Datum van de meest recente verlenging: 26 januari 2009
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 mei 2015