Actieve ingrediënten: Sildenafil
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
Revatio bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
- Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
- Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
Waarom wordt Revatio gebruikt? Waar is het voor?
Revatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een klasse geneesmiddelen die fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers worden genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de bloedvaten van de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden. Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen en adolescenten van 1 tot 17 jaar met hoge druk in de bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
Contra-indicaties Wanneer Revatio niet mag worden gebruikt
Neem Revatio niet in:
- als u allergisch bent voor sildenafil of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u geneesmiddelen gebruikt die nitraten bevatten of als u stoffen gebruikt die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitraat ("poppers"). Deze geneesmiddelen worden vaak gebruikt om aanvallen van pijn op de borst (of "angina pectoris") te verlichten. Revatio kan de werking van deze geneesmiddelen aanzienlijk versterken. Vertel het uw arts als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker
- als u riociguat gebruikt. Dit geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van "pulmonale arteriële hypertensie (dwz hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dwz hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels). Van PDE5-remmers is aangetoond dat ze van Revatio houden, ze verhogen de bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel Als u riociguat gebruikt of niet zeker bent, vertel dit dan aan uw arts.
- als u onlangs een beroerte, een hartaanval heeft gehad of als u een ernstige leverziekte of een zeer lage bloeddruk (<90/50 mmHg) heeft gehad.
- als u een geneesmiddel gebruikt om schimmelinfecties te behandelen, zoals ketoconazol of itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir bevatten (tegen hiv).
- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad als gevolg van een probleem met de bloedtoevoer naar de zenuw in het oog, genaamd niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie (NAION).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Revatio inneemt
Neem contact op met uw arts voordat u Revatio inneemt als:
- de ziekte is te wijten aan obstructie of vernauwing van een longader in plaats van een "slagader.
- een ernstig hartprobleem heeft.
- u hartventrikelproblemen heeft.
- hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen heeft.
- een lage bloeddruk heeft in rust.
- u verliest grote hoeveelheden lichaamsvloeistoffen (uitdroging), wat kan optreden als u veel zweet of als u niet genoeg vocht drinkt. Dit kan gebeuren als u ziek bent met koorts, braken of diarree.
- een zeldzame erfelijke oogziekte heeft (retinitis pigmentosa).
- een rode bloedcelafwijking (sikkelcelanemie), een bloedceltumor (leukemie), een beenmergtumor (multipel myeloom) of een ziekte of misvorming van de penis heeft.
- u momenteel een maagzweer, een bloedingsstoornis (zoals hemofilie) of een bloedneusprobleem heeft.
- u medicijnen gebruikt voor erectiestoornissen.
Bij gebruik voor de behandeling van erectiestoornissen (ED), met PDE5-remmers, waaronder sildenafil, zijn de volgende visuele bijwerkingen gemeld, waarvan de frequentie niet bekend is: gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente vermindering of verlies van het gezichtsvermogen in één of beide ogen .
Als u een plotselinge vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart, stop dan met het innemen van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na inname van sildenfil.Als u een erectie heeft die langer dan 4 uur aanhoudt, stop dan met het innemen van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor patiënten met nier- of leverproblemen
Als u nier- of leverproblemen heeft, moet u dit aan uw arts vertellen, aangezien uw dosis mogelijk moet worden aangepast.
Kinderen
Revatio mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 1 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Revatio veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
- Geneesmiddelen die nitraten bevatten of stoffen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitraat ("poppers"). Deze geneesmiddelen worden vaak gebruikt om aanvallen van angina pectoris of 'pijn op de borst' te verlichten (zie rubriek 2. Wat u moet weten voordat u Revatio inneemt).
- Vertel het uw arts of apotheker als u al riociguat gebruikt.
- Behandelingen voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. bosentan, iloprost) vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Revatio inneemt.
- Geneesmiddelen die sint-janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (ook gebruikt voor epilepsie) bevatten.
- Geneesmiddelen die de bloedstolling remmen (bijv. warfarine), zelfs als er geen bijwerkingen zijn aangetoond.
- Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica die worden gebruikt om sommige bacteriële infecties te behandelen), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor depressie) bevatten, aangezien een dosisaanpassing nodig kan zijn.
- Behandeling met alfablokkers (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of prostaatproblemen, aangezien de combinatie van de twee geneesmiddelen symptomen kan veroorzaken die leiden tot verlaging van de bloeddruk (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruitsap drinken terwijl u met Revatio wordt behandeld.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Revatio mag niet tijdens de zwangerschap worden ingenomen, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij ze adequate anticonceptiemethoden gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding wanneer u begint met de behandeling met Revatio Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die borstvoeding geven, omdat niet bekend is of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en het gezichtsvermogen beïnvloeden. Voordat u gaat autorijden en machines gaat bedienen, moet u weten hoe u op dit geneesmiddel reageert.
Revatio bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Revatio te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Voor volwassenen is de aanbevolen dosis 20 mg driemaal daags (ingenomen met een tussenpoos van 6-8 uur) met of zonder voedsel.
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Voor kinderen en adolescenten van 1 tot 17 jaar is de aanbevolen dosis driemaal daags 10 mg voor kinderen en adolescenten ≤ 20 kg of driemaal daags 20 mg voor kinderen en adolescenten > 20 kg, in te nemen met of zonder voedsel. Hogere doses mogen niet worden gebruikt bij kinderen. Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt bij toediening van driemaal daags 20 mg. Andere farmaceutische vormen kunnen geschikter zijn voor toediening aan patiënten die ≤ 20 kg wegen en andere jongere patiënten die niet in staat zijn om tabletten door te slikken.
Bent u vergeten Revatio in te nemen?
Als u bent vergeten Revatio in te nemen, neem dan de vergeten dosis in zodra u eraan denkt en ga verder met het innemen van het geneesmiddel op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Revatio
Plotseling stoppen met de behandeling met Revatio kan uw symptomen verergeren Stop niet met het innemen van Revatio tenzij uw arts u dat zegt Uw arts kan u vertellen om uw dosis in de loop van een paar dagen te verlagen voordat u de behandeling volledig stopzet.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Revatio heeft ingenomen?
U mag niet meer medicijnen innemen dan uw arts heeft voorgeschreven.
Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan is voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Als u meer Revatio inneemt dan u zou mogen, kan het risico op bekende bijwerkingen toenemen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Revatio
Zoals alle geneesmiddelen kan Revatio bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als u een van de volgende bijwerkingen ervaart, moet u stoppen met het gebruik van Revatio en onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
- als u een plotselinge vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart (frequentie niet bekend)
- als u een erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld met sildenafil, waarvan de frequentie niet bekend is.
volwassenen
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) waren hoofdpijn, blozen in het gezicht, indigestie, diarree en pijn in de armen of benen.
Vaak gemelde bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn onder meer: onderhuidse infecties, griepsymptomen, sinusitis, verminderd aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vochtretentie, slaapstoornissen, angst, hoofdpijn, tremor, speldenprikgevoel, branderig gevoel gevoel, verminderde tastzin, bloeding in de achterkant van het oog, effecten op het gezichtsvermogen, wazig zien en gevoeligheid voor licht, effecten op de kleurwaarneming, oogirritatie, ontsteking/roodheid van de ogen, duizeligheid, bronchitis, bloedneus, verhoogde loopneus , hoesten, verstopte neus, maagontsteking, gastro-enteritis, brandend maagzuur, aambeien, opgezette buik, droge mond, haaruitval, roodheid van de huid, nachtelijk zweten, spierpijn, rugpijn en verhoogde lichaamstemperatuur.
Soms gemelde bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) zijn: verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, penisbloeding, bloed in sperma en/of urine en overmatige ontwikkeling van de mannelijke borst.
Huiduitslag, "plotselinge afname of gehoorverlies" en bloeddrukdaling, waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald), zijn ook gemeld.
Kinderen en adolescenten
De volgende ernstige bijwerkingen zijn vaak gemeld (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): longontsteking, hartfalen, rechterhartfalen, hartgerelateerde shock, hoge bloeddruk in de longen, pijn op de borst, flauwvallen, luchtweginfectie, bronchitis , virale maag- en darminfectie, urineweginfectie en tandcariës.
De volgende ernstige bijwerkingen werden beschouwd als behandelingsgerelateerd en werden soms gemeld (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): allergische reacties (zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen en de tong, piepende ademhaling, moeite met ademhalen of slikken), convulsies , onregelmatige hartslag, slechthorendheid, kortademigheid, ontsteking van het spijsverteringsstelsel, piepende ademhaling als gevolg van ademhalingsproblemen.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) waren: hoofdpijn, braken, keelinfectie, koorts, diarree, griep en neusbloedingen.
Vaak gemelde bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) waren: misselijkheid, toegenomen erecties, longontsteking en loopneus.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het landelijke meldsysteem. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking, na EXP.De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Niet bewaren boven 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Revatio
- Het actieve ingrediënt is sildenafil. Elke tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
- De hulpstoffen zijn:
Intern deel: microkristallijne cellulose, calciumwaterstoffosfaat (watervrij), croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat. Omhulling: hypromellose, titaniumdioxide (E171), lactosemonohydraat, glyceroltriacetaat.
Hoe ziet Revatio er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Revatio-tabletten zijn wit, filmomhuld en hebben een ronde vorm. De tabletten zijn aan de ene kant gemerkt met "PFIZER" en aan de andere kant met "RVT 20". De tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 90 tabletten en blisterverpakkingen van 300 tabletten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REVATIO 20 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg sildenafil (in de vorm van citraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat ook 0,7 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Witte, ronde en biconvexe filmomhulde tabletten met de inscriptie "PFIZER" aan de ene kant en "RVT 20" aan de andere.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
volwassenen
Behandeling van volwassen patiënten met WHO functionele klasse II en III pulmonale arteriële hypertensie om de inspanningscapaciteit te verbeteren. De werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met weefselziekte.
Pediatrische populatie
Behandeling van pediatrische patiënten van 1-17 jaar met pulmonale arteriële hypertensie. De werkzaamheid in termen van verbetering van de inspanningscapaciteit of pulmonale hemodynamiek is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met congenitale hartziekte (zie rubriek 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.In het geval van klinische verslechtering ondanks behandeling met Revatio, dienen behandelingsalternatieven te worden overwogen.
Dosering
volwassenen
De aanbevolen dosering is driemaal daags 20 mg (TID). Voor patiënten die vergeten zijn Revatio in te nemen, dienen artsen te adviseren om zo snel mogelijk een dosis in te nemen en daarna door te gaan met de normale dosis. Patiënten mogen geen dubbele dosis nemen om een vergeten dosis in te halen.
Pediatrische patiënten (1 tot 17 jaar)
Voor pediatrische patiënten van 1-17 jaar is de aanbevolen dosis bij patiënten ≤ 20 kg driemaal daags 10 mg en voor patiënten > 20 kg driemaal daags 20 mg. Bij pediatrische patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (Pulmonale arteriële hypertensie, PAK) doses hoger dan aanbevolen mogen niet worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1). De tabletten van 20 mg mogen niet worden gebruikt in gevallen waarin 10 mg driemaal daags (TID) moet worden toegediend aan jongere patiënten. Er zijn andere farmaceutische vormen beschikbaar voor toediening aan patiënten die 20 kg wegen en andere jongere patiënten die niet in staat zijn om tabletten door te slikken.
Patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen
Over het algemeen mogen dosisaanpassingen alleen worden gedaan na een "zorgvuldige afweging van de voordelen en de risico's. Een dosisverlaging tot 20 mg tweemaal daags moet worden overwogen bij toediening van sildenafil aan patiënten die al worden behandeld met geneesmiddelremmers. CYP3A4, zoals erytromycine of saquinavir. Een dosisverlaging tot 20 mg eenmaal daags wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met krachtigere CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon. Voor gebruik van sildenafil met meerdere remmers krachtig CYP3A4, zie rubriek 4.3. Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn wanneer sildenafil gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Ouderen (≥ 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij oudere patiënten. Klinische werkzaamheid, gemeten aan de hand van de afstand die in 6 minuten is gelopen, kan bij oudere patiënten lager zijn.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief die met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) zijn geen aanpassingen van de aanvangsdosis vereist. Een dosisverlaging tot tweemaal daags 20 mg dient alleen te worden overwogen na zorgvuldige afweging van de risico's en voordelen als de therapie niet goed wordt verdragen.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.3).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Revatio bij kinderen jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Stopzetting van de behandeling
Beperkte gegevens suggereren dat abrupte stopzetting van Revatio niet gepaard gaat met plotselinge verergering van pulmonale arteriële hypertensie.In het geval van plotselinge klinische verslechtering bij stopzetting van het geneesmiddel, wordt echter een geleidelijke dosisverlaging aanbevolen. Intensieve controle wordt aanbevolen tijdens de periode van stopzetting van de behandeling.
Wijze van toediening
Revatio is nu alleen voor gebruik | e. De tabletten moeten met een tussenpoos van ongeveer 6 tot 8 uur op een volle of lege maag worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofmonoxidedonoren (zoals amylnitraat) of met nitraten in welke vorm dan ook is gecontra-indiceerd vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met stimulerende middelen voor guanylaatcyclase, zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat dit kan leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).
Combinatie met krachtigere CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Patiënten die het gezichtsvermogen aan één oog hebben verloren als gevolg van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie (Niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, NAION), ongeacht of deze gebeurtenis verband hield met eerder gebruik van een PDE5-remmer (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet onderzocht bij de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornis,
Recente geschiedenis van beroerte of myocardinfarct,
Ernstige hypotensie (bloeddruk)
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële hypertensie (functionele klasse IV).Als de klinische situatie verslechtert, moeten therapieën die worden aanbevolen in de ernstige fase van de ziekte (bijv. epoprostenol) worden overwogen (zie De voordelen / de risicobalans van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten met WHO functionele klasse I pulmonale arteriële hypertensie.
Er zijn onderzoeken uitgevoerd met sildenafil in vormen van pulmonale arteriële hypertensie (Pulmonale arteriële hypertensie, PAH) gerelateerd aan primaire (idiopathische) ziekte, en in vormen van PAH geassocieerd met bindweefselziekte of aangeboren hartziekte (zie rubriek 5.1). Het gebruik van sildenafil in andere vormen van PAK wordt niet aanbevolen.
In het langetermijnverlengingsonderzoek bij kinderen werd een toename van het aantal sterfgevallen waargenomen bij patiënten die hogere dan de aanbevolen doses kregen. Daarom mogen hogere dan aanbevolen doses niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten met PAH (zie ook rubrieken 4.2 en 5.1).
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van het gebruik van sildenafil is niet onderzocht bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve aandoeningen van het netvlies, zoals retinitis pigmentosa (een minderheid van deze patiënten heeft genetische aandoeningen van retinale fosfodiësterasen) en daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen.
Vaatverwijdende actie
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of de milde tot matige vaatverwijdende effecten van sildenafil nadelige gevolgen kunnen hebben bij patiënten met bepaalde onderliggende aandoeningen, bijv. 4.4).
Cardiovasculaire risicofactoren
In de postmarketingperiode van sildenafil bij mannelijke proefpersonen met erectiestoornissen, zijn ernstige cardiovasculaire voorvallen gemeld, waaronder myocardinfarct, instabiele angina, plotselinge hartdood, ventriculaire aritmieën, cerebrovasculaire bloeding, voorbijgaande ischemische aanval, hypertensie en hypotensie in temporeel verband. "Gebruik van sildenafil. De meeste, maar niet alle, van deze patiënten hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren. Van veel gebeurtenissen is gemeld dat ze optreden tijdens of kort na de geslachtsgemeenschap en sommige kort na sildenafil" in afwezigheid van seksuele activiteit. Het is niet mogelijk vast te stellen of deze gebeurtenissen direct verband houden met deze of andere factoren.
Priapisme
Sildenafil moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met anatomische vervormingen van de penis (bijv. angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die vatbaar kunnen zijn voor priapisme (bijv. sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Langdurige erecties en priapisme zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met sildenafil.Als een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, moet de patiënt onmiddellijk medische hulp inroepen.Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan er schade aan het penisweefsel optreden. erectiele functie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie
Sildenafil mag niet worden gebruikt bij patiënten met pulmonale hypertensie als gevolg van sikkelcelanemie. In één klinisch onderzoek werden gevallen van vaso-occlusieve aanvallen waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was, vaker gemeld door patiënten die Revatio gebruikten dan door degenen die placebo kregen, wat leidde tot voortijdige stopzetting van dit onderzoek.
Gebeurtenissen gerelateerd aan de visuele functie
Gevallen van gezichtsstoornissen zijn spontaan gemeld in verband met het gebruik van sildenafil en andere PDE5-remmers.Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, een zeldzame aandoening, zijn zowel spontaan als in een observationeel onderzoek gemeld in verband met het gebruik van sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8). , moet Revatio onmiddellijk worden gestopt en moet een alternatieve therapie worden overwogen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid is geboden wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die worden behandeld met een alfablokker, aangezien gelijktijdige toediening symptomatische hypotensie kan veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de ontwikkeling van orthostatische hypotensie tot een minimum te beperken, dienen patiënten hemodynamisch te worden gestabiliseerd met behandeling met alfablokkers voordat de behandeling met sildenafil wordt gestart. Artsen moeten patiënten adviseren wat ze moeten doen als ze symptomen van orthostatische hypotensie hebben.
Bloedstoornissen
Studies met menselijke bloedplaatjes geven aan dat sildenafil het antibloedplaatjeseffect van natriumnitroprusside versterkt in vitro. Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van toediening van sildenafil bij patiënten met bloedingsstoornissen of met actieve maagzweren.
Daarom mag sildenafil alleen aan deze patiënten worden toegediend na een "zorgvuldige risico-batenanalyse.
Vitamine K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan een verhoogd risico op bloedingen optreden wanneer de behandeling met sildenafil wordt gestart bij patiënten die al een vitamine K-antagonist gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van bindweefselziekte.
Veno-occlusieve ziekte
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale hypertensie geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve ziekte. Er zijn echter gevallen van levensbedreigend longoedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) die bij deze patiënten werden gebruikt. Als er tekenen van longoedeem optreden wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie, moet daarom de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve ziekte worden overwogen.
Galactose-intolerantie
Lactosemonohydraat is aanwezig in de filmomhulling van de tabletten. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die al bosentan krijgen, is niet met zekerheid aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers, waaronder Viagra, zijn niet onderzocht bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.
Gelijktijdig gebruik van dergelijke geneesmiddelen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sildenafil
Opleiding in vitro
Sildenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen 3A4 (hoofdroute) en 2C9 (secundaire route). Daarom kunnen remmers van deze iso-enzymen de klaring van sildenafil verminderen en kunnen inductoren van deze iso-enzymen de klaring van sildenafil verhogen. Voor doseringsaanbevelingen, zie rubrieken 4.2 en 4.3.
Opleiding in vivo
Gelijktijdige toediening van oraal sildenafil en intraveneus epoprostenol werd geëvalueerd (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil samen toegediend met andere behandelingen voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) is niet onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken.Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE-5-remmers zijn niet onderzocht bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd in klinische onderzoeken naar pulmonale arteriële hypertensie wijst op een afname van de klaring van sildenafil en/of een toename van de orale biologische beschikbaarheid bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten en na de combinatie van CYP3A4-substraten met bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. Blootstelling aan sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten plus bètablokkers kregen, was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die deze geneesmiddelklassen niet kregen. blootstelling bereikt met de driemaal daagse dosis van 20 mg Dit concentratiebereik komt overeen met de "verhoging van de blootstelling aan sildenafil" waargenomen in klinische onderzoeken interacties die specifiek zijn uitgevoerd met CYP3A4-remmers (met uitsluiting van de krachtigste van de CYP3A4-remmers, bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).
Inductoren van CYP3A4 lijken een significante invloed te hebben op de farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en dit werd bevestigd in het interactieonderzoek in vivo uitgevoerd met bosentan, een CYP3A4-inductor.
Gelijktijdige toediening van bosentan (matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk ook CYP2C19) 125 mg tweemaal daags en sildenafil 80 mg driemaal daags (op stabiele toestand), uitgevoerd gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een afname van 63% van de AUC van sildenafil. Een populatiefarmacokinetische analyse van sildenafilgegevens bij volwassen PAH-patiënten in klinische onderzoeken, waaronder een 12 weken durende sildenafil 20 mg driemaal daags toegevoegd aan een stabiele dosis bosentan (62,5 mg - 125 mg tweemaal daags) duidde op een verlaging van de blootstelling aan sildenafil bij gelijktijdige toediening van bosentan, vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De werkzaamheid van sildenafil moet nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten die gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren gebruiken, zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van ritonavir, een HIV-proteaseremmer en zeer specifieke cytochroom P450-remmer, in steady state (500 mg tweemaal daags) en sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis), resulteerde in een verhoging van 300% (4-voudige) sildenafil Cmax en een 1.000% (11-voudige) toename van de plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog steeds ongeveer 200 ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml gedetecteerd wanneer alleen sildenafil werd toegediend. Deze bevinding komt overeen met de duidelijke effecten die ritonavir uitoefent op een groot aantal cytochroom P450-substraten Op basis van deze farmacokinetische resultaten is gelijktijdige toediening van sildenafil en ritonavir gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
Steady-state gelijktijdige toediening (1200 mg driemaal daags) van saquinavir, een hiv-proteaseremmer en remmer van CYP3A4 en sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) resulteerde in een stijging van 140% van de Cmax van sildenafil en een stijging van 210% van de AUC van sildenafil Sildenafil veranderde de farmacokinetiek van saquinavir niet. Voor doseringsaanbevelingen, zie rubriek 4.2.
Wanneer een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil gelijktijdig werd toegediend met erytromycine, een matige remmer van CYP3A4, bij steady-state (500 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen) was er een toename van 182% van de systemische blootstelling aan sildenafil (AUC). Voor doseringsaanbevelingen, zie rubriek 4.2. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers was er geen effect van azitromycine (500 mg/dag gedurende 3 dagen) op de AUC, Cmax, Tmax, eliminatieconstante of halfwaardetijd van sildenafil of zijn belangrijkste circulerende metaboliet Er is geen aanpassing van de circulerende metaboliet vereist Dosering Gelijktijdige toediening van cimetidine (800 mg), een cytochroom P450-remmer en niet-specifieke CYP3A4-remmer, en sildenafil (50 mg) bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een verhoging van 56% van de plasmaconcentraties van sildenafil, een dosisaanpassing.
Van de krachtigere CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol wordt verwacht dat ze effecten hebben die vergelijkbaar zijn met die van ritonavir (zie rubriek 4.3) Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat ze een intermediair effect hebben tussen dat van ritonavir en dat van CYP3A4 remmers zoals saquinavir of erytromycine, terwijl een 7-voudige toename van de blootstelling aan geneesmiddelen wordt aangenomen. Daarom worden dosisaanpassingen aanbevolen wanneer CYP3A4-remmers worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie suggereerde dat gelijktijdige toediening van bètablokkers en CYP3A4-substraten een verdere toename van de blootstelling aan sildenafil kan veroorzaken in vergelijking met wanneer CYP3A4-substraten alleen werden toegediend.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van CYP3A4 van het metabolisme van de darmwand en kan daarom leiden tot een bescheiden verhoging van de plasmaspiegels van sildenafil. Er is geen dosisaanpassing nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
Toediening van een enkelvoudige dosis antacidum (magnesiumhydroxide/aluminiumhydroxide) veranderde de biologische beschikbaarheid van sildenafil niet.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinylestradiol 30 microgram en levonorgestrel 150 microgram) veranderde de farmacokinetiek van sildenafil niet.
Nicorandil is een hybride die werkt als nitraat en als medicijn dat kaliumkanalen activeert. Als nitraat kan het ernstige interacties veroorzaken wanneer het samen met sildenafil wordt gegeven (zie rubriek 4.3).
Effecten van sildenafil op andere geneesmiddelen
Opleiding in vitro
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450 iso-enzymen: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 (IC50> 150 M).
Er zijn geen gegevens over interacties tussen sildenafil en niet-specifieke fosfodiësteraseremmers, zoals theofylline of dipyridamol.
Opleiding in vivo
Er werden geen significante interacties waargenomen wanneer sildenafil (50 mg) gelijktijdig werd toegediend met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9.
Sildenafil had geen significant effect op de blootstelling aan atorvastatine (11% toename van de AUC), wat erop wijst dat sildenafil geen klinisch relevant effect heeft op CYP3A4. Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (eenmalige dosis van 100 mg) en acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) versterkte de door acetylsalicylzuur (150 mg) veroorzaakte verlenging van de bloedingstijd niet.
Sildenafil (50 mg) versterkte de hypotensieve effecten van alcohol niet bij gezonde vrijwilligers met een maximaal alcoholgehalte in het bloed van gemiddeld 80 mg/dl.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde sildenafil in steady state (80 mg driemaal daags) in een 50% verhoging van de "AUC van bosentan (125 mg tweemaal daags). A" farmacokinetische populatieanalyse in een onderzoek bij volwassen PAH-patiënten op achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg - 125 mg tweemaal daags) duidde op een verhoging (20% (95% BI: 9,8 - 30,8) van de AUC van bosentan bij gelijktijdige toediening met sildenafil in steady state (20 mg driemaal daags), die in omvang lager is dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers bij gelijktijdige toediening met sildenafil 80 mg driemaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In een specifiek interactieonderzoek, waarin sildenafil (100 mg) gelijktijdig werd toegediend met amlodipine bij hypertensieve patiënten, was de extra verlaging van de systolische bloeddruk in rugligging 8 mmHg De overeenkomstige extra daling van de diastolische bloeddruk in rugligging was 7 mmHg Deze extra bloeddrukdalingen waren vergelijkbaar met die welke werden gezien wanneer sildenafil alleen werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke interactiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg) en sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne prostaathypertrofie (BPH) die gestabiliseerd was met therapie. gemiddelde verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk in rugligging van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg en gemiddelde extra verlagingen van respectievelijk de bloeddruk in staande positie 6/6 mmHg, 11/4 mmHg en 4/5 mmHg Wanneer sildenafil en doxazosine samen werden toegediend aan patiënten die gestabiliseerd waren op doxazosinetherapie, zijn er zeldzame meldingen geweest van patiënten die symptomatische orthostatische hypotensie ondervonden.
Deze gevallen omvatten duizeligheid en een licht gevoel in het hoofd, maar geen syncope. Gelijktijdige toediening van sildenafil met alfablokkers aan behandelde patiënten kan symptomatische hypotensie veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.4).
Sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) veranderde de steady-state farmacokinetiek van de HIV-proteaseremmer, saquinavir, die een substraat/remmer van CYP3A4 is, niet.
In overeenstemming met de vastgestelde effecten op de stikstofmonoxide/cGMP-route (zie rubriek 5.1), is waargenomen dat sildenafil de hypotensieve effecten van nitraten versterkt en daarom is gelijktijdige toediening met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). .
Riociguat: Preklinische studies hebben een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aangetoond wanneer PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. Klinische studies hebben aangetoond dat riociguat het hypotensieve effect van PDE5-remmers verhoogt.Er was geen bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie in de onderzochte populatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil had geen klinisch significant effect op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva (ethinylestradiol 30 mcg en levonorgestrel 150 mcg).
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vanwege het gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen, wordt Revatio niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij zij ook adequate anticonceptiemaatregelen nemen.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van sildenafil bij zwangere vrouwen Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap en embryonale/foetale ontwikkeling Dierstudies hebben toxiciteit aangetoond op de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Vanwege een gebrek aan gegevens mag Revatio niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen, tenzij strikt noodzakelijk.
Voedertijd
Het is niet bekend of sildenafil overgaat in de moedermelk. Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen op basis van conventionele vruchtbaarheidsonderzoeken (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien duizeligheid en gestoord zicht werden gemeld in klinische onderzoeken met sildenafil, moeten patiënten weten hoe ze op Revatio reageren voordat ze gaan autorijden of machines bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In de belangrijkste placebogecontroleerde studie van Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met Revatio in doses van 20 mg, 40 mg of 80 mg driemaal daags en 70 patiënten werden gerandomiseerd naar placebo. was 12 weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil in doses van 20 mg, 40 mg en 80 mg driemaal daags, was de totale frequentie van stopzetting van de behandeling respectievelijk 2,9%, 3,0% en 8,5% vergeleken met 2,9% bij placebo. Van de 277 proefpersonen behandeld in het hoofdonderzoek, werden 259 personen opgenomen in een langdurig extensieonderzoek. Doses tot 80 mg driemaal daags werden toegediend (4 maal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) en na 3 jaar werd 87% van de 183 patiënten die een onderzoeksbehandeling ondergingen, namen Revatio 80 mg driemaal daags.
In een placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met Revatio als aanvulling op intraveneus epoprostenol bij pulmonale arteriële hypertensie, werden in totaal 134 patiënten behandeld met Revatio (vooraf ingestelde titratie vanaf 20 mg en overgaand naar 40 mg en vervolgens naar 80 mg, drie maal daags, op basis van verdraagbaarheid) en epoprostenol en 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De behandelingsduur was 16 weken. De totale frequentie van stopzetting van de behandeling bij met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten vanwege bijwerkingen was 5,2% vergeleken met 10,7% bij met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Eerder niet-gemelde bijwerkingen, die vaker voorkwamen in de behandelingsgroep met sildenafil/epoprostenol, waren oculaire hyperemie, wazig zien, verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en droge mond. Bekende bijwerkingen zoals hoofdpijn, blozen in het gezicht, pijn in extremiteiten en oedeem werden vaker waargenomen bij met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten dan bij met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Van de proefpersonen die de initiële studie voltooiden, namen er 242 deel aan een langdurige verlengingsstudie. Doses tot 80 mg driemaal daags werden toegediend en na 3 jaar nam 68% van de 133 patiënten die een onderzoeksbehandeling ondergingen Revatio 80 mg driemaal daags.
In de twee placebogecontroleerde onderzoeken waren de bijwerkingen over het algemeen licht tot matig van ernst. De meest gemelde bijwerkingen in verband met het gebruik van Revatio (percentage groter dan of gelijk aan 10%) in vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in extremiteiten.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die optraden met > 1% bij patiënten die met Revatio werden behandeld en die vaker (verschil > 1%) met Revatio voorkwamen in het centrale hoofdonderzoek of de gepoolde gegevens voor Revatio, die beide placebogecontroleerde onderzoeken bij pulmonale arteriële hypertensie omvatten, bij doses van 20, 40 of 80 mg driemaal daags, worden in de onderstaande tabel weergegeven, gegroepeerd per klasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ervaringsrapporten na het in de handel brengen zijn cursief weergegeven.
* Deze bijwerkingen/reacties zijn gemeld bij patiënten die sildenafil kregen voor mannelijke erectiestoornissen (DEM).
Pediatrische populatie
In de placebogecontroleerde studie van Revatio bij patiënten van 1-17 jaar met pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 174 patiënten driemaal daags behandeld met een laaggedoseerde Revatio-regime (10 mg bij patiënten > 20 kg; geen patiënten ≤ 20 kg de lage dosis kregen), gemiddeld (10 mg bij patiënten ≥ 8-20 kg; 20 mg bij patiënten ≥ 20-45 kg; 40 mg bij patiënten > 45 kg) of hoog (20 mg bij patiënten ≥ 8-20 kg; 40 mg bij patiënten ≥ 20-45 kg; 80 mg bij patiënten > 45 kg), en 60 werden behandeld met placebo.
Het bijwerkingenprofiel dat in dit pediatrische onderzoek werd waargenomen, kwam over het algemeen overeen met dat van volwassenen (zie bovenstaande tabel).De meest voorkomende bijwerkingen (met een frequentie ≥ 1%) bij patiënten behandeld met Revatio (gecombineerde doses) en met een frequentie > 1% bij patiënten behandeld met placebo waren koorts, infecties van de bovenste luchtwegen (elk 11,5%), braken ( 10,9%), verhoogde erectie (inclusief spontane erecties van de penis bij mannen) (9,0%), misselijkheid, bronchitis (elk 4,6%), faryngitis (4,0%), rinorroe (3,4%) en longontsteking, rhinitis (elk 2,9%).
Van de 234 pediatrische proefpersonen die in het kortdurende placebogecontroleerde onderzoek werden behandeld, namen 220 deel aan het langdurige verlengingsonderzoek. De proefpersonen die actieve sildenafiltherapie kregen, gingen door met hetzelfde behandelingsschema, terwijl degenen in de placebogroep in het kortdurende onderzoek opnieuw werden gerandomiseerd naar behandeling met sildenafil. De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens de korte- en langetermijnstudies werden gemeld, waren over het algemeen vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden waargenomen in de kortetermijnstudies. Bijwerkingen gemeld bij> 10% van de 229 met sildenafil behandelde proefpersonen (groep met gecombineerde dosering, waaronder 9 patiënten die niet doorgingen met het langetermijnonderzoek) waren: infectie van de bovenste luchtwegen (31%), hoofdpijn (26 %), braken (22%), bronchitis (20%), faryngitis (18%), koorts (17%), diarree (15%), griep en epistaxis (elk 12%). De meeste van deze bijwerkingen werden als licht tot matig van ernst beschouwd.
Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij 94 (41%) van de 229 proefpersonen die sildenafil kregen. Van de 94 proefpersonen die een ernstige bijwerking meldden, zaten 14/55 proefpersonen (25,5%) in de groep met een lage dosis, 35/74 proefpersonen (47,3%) in de groep met een gemiddelde dosis en 45/100 proefpersonen (45%) in de groep met een hoge dosis. dosis groep. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen die werden gemeld met een frequentie ≥1% bij patiënten die sildenafil kregen (gecombineerde doses) waren: pneumonie (7,4%), hartfalen, pulmonale hypertensie (elk 5,2%), infectie van de bovenste luchtwegen (3,1%), ventrikelfalen, gastro-enteritis (elk 2,6%), syncope, bronchitis, bronchopneumonie, pulmonale arteriële hypertensie (elk 2,2%), pijn op de borst, tandcariës (elk 1,7%), cardiogene shock, virale gastro-enteritis, urineweginfectie (elk 1,3%) .
De volgende ernstige bijwerkingen werden als behandelingsgerelateerd beschouwd: enterocolitis, toevallen, overgevoeligheid, stridor, hypoxie, perceptief gehoorverlies en ventriculaire aritmie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
In onderzoeken met vrijwilligers met enkelvoudige doses tot 800 mg waren de bijwerkingen vergelijkbaar met die bij lagere doses, maar de incidentie en ernst van de voorvallen waren verhoogd. Bij enkelvoudige doses van 200 mg nam de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie, verstopte neus en gezichtsstoornissen) toe.
In het geval van een overdosis moeten de nodige standaard ondersteunende maatregelen worden genomen.
Hemodialyse versnelt de renale klaring niet omdat sildenafil sterk gebonden is aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt uitgescheiden.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: urologische middelen, geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code: G04B E03
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een krachtige selectieve remmer van cGMP-specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP.Naast de aanwezigheid van dit enzym in het carveneuze lichaam van de penis, is PDE5 ook aanwezig in de gladde spieren van de bloedvaten Daarom verhoogt sildenafil het cGMP in pulmonale vasculaire gladde spiercellen, wat resulteert in relaxatie.Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vasculaire bed en, in mindere mate, vasodilatatie van de systemische circulatie.
Farmacodynamische effecten
studies in vitro aangetoond dat sildenafil een selectiviteit heeft voor PDE5. Het effect is groter voor PDE5 dan voor andere fosfodiësterasen. Het heeft een 10 keer hogere selectiviteit dan die voor PDE6, dat betrokken is bij fototransductie van het netvlies. Het heeft een selectiviteit die 80 keer hoger is dan die voor PDE1 en meer dan 700 keer voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Vooral de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 is 4.000 keer hoger dan die voor PDE3, het specifieke cAMP-fosfodiësterase-iso-enzym dat betrokken is bij de controle van de contractiliteit van het hart.
Sildenafil veroorzaakt lichte en voorbijgaande verlagingen van de systemische bloeddruk die zich in de meeste gevallen niet vertalen in klinische effecten. Na chronische toediening van 80 mg driemaal daags bij patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering in systolische en diastolische druk vanaf baseline een afname van respectievelijk 9,4 mmHg en 9,1 mmHg Na chronische toediening van 80 mg driemaal daags bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kleine effecten van bloeddrukverlaging (een verlaging van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg) werden waargenomen Bij de aanbevolen dosis van driemaal daags 20 mg werden geen verlagingen van de systolische of diastolische bloeddruk waargenomen.
Toediening van enkelvoudige orale doses sildenafil tot 100 mg aan gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevante effecten op het ECG. Na chronische toediening van 80 mg driemaal daags bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gemeld.
In een onderzoek naar de hemodynamische effecten van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekte (Coronaire hartziekte, CAD) (stenose van ten minste één "kransslagader> 70%), gemiddelde systolische en diastolische bloeddrukwaarden in rust verlaagd met respectievelijk 7% en 6% vanaf baseline. Gemiddelde systolische longdruk verlaagd met 9% Sildenafil veranderde niet hartminuutvolume en had geen invloed op de bloedcirculatie door stenotische kransslagaders.
Bij sommige proefpersonen werden met behulp van de Farnsworth-Munsell 100 HUE-test één uur na toediening van een dosis van 100 mg lichte en voorbijgaande veranderingen in de kleurwaarneming (blauw/groen) gedetecteerd, zonder duidelijke effecten. 2 uur na administratie. Aangenomen wordt dat het mechanisme dat aan deze verandering in kleurperceptie ten grondslag ligt, verband houdt met de remming van PDE6, dat betrokken is bij de fototransductiecascade in het netvlies. Sildenafil verandert de gezichtsscherpte of kleurzin niet In een placebogecontroleerd onderzoek bij een klein aantal patiënten (n = 9) met gedocumenteerde vroege leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, toonde het gebruik van sildenafil (eenmalige dosis van 100 mg) geen klinisch significante wijzigingen in de uitgevoerde zichttesten (gezichtsscherpte, Amsler-dradenkruis, het vermogen om kleuren waar te nemen met simulatie van verkeerslichten, Humphrey-perimetrie en fotostress).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 278 patiënten met primaire pulmonale arteriële hypertensie, pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte en pulmonale arteriële hypertensie na chirurgisch herstel van aangeboren hartlaesies. : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen 277 ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 ( 75%) vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar (spreiding: 18-81 jaar) en met een afstandsmeting van 6 minuten bij baseline tussen 100 en 450 meter (inclusief) (gemiddeld = 344 meter). Primaire pulmonale hypertensie werd gediagnosticeerd bij 175 patiënten (63%), pulmonale arteriële hypertensie met bindweefselziekte werd gediagnosticeerd bij 84 patiënten (30%) en pulmonale arteriële hypertensie na een operatie werd gediagnosticeerd bij 18 patiënten (7%) herstellende van aangeboren hartafwijkingen . De meeste patiënten waren in WHO functionele klasse II (107/277; 39%) of III (160/277; 58%) met een gemiddelde loopafstand in 6 minuten bij baseline van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten waren klasse I (1/277; 0,4%) of IV (9/277; 3%). Patiënten met linkerventrikelejectiefractie linkerventrikel
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de achtergrondtherapie van patiënten die een combinatie van anticoagulantia, digoxine, calciumantagonisten, diuretica of zuurstof had kunnen omvatten. Het gebruik van prostacycline, prostacycline-analogen en endothelinereceptorantagonisten was niet toegestaan als aanvullende therapie en de toevoeging van arginine was ook niet toegestaan.Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met bosentan werden uitgesloten van het onderzoek.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in 6 minuten loopafstand (6MWD) na 12 weken. Een statistisch significante toename in 6MWD werd waargenomen in alle 3. met sildenafil behandelde groepen vergeleken met placebo. De placebogecorrigeerde toenames in 6MWD waren 45 meter (p
Bij analyse door WHO-functionele klasse werd een statistisch significante toename van 6MWD waargenomen in de 20 mg-dosisgroep. Voor klasse II en III werden placebogecorrigeerde stijgingen van respectievelijk 49 meter (p = 0,0007) en 45 meter (p = 0,0031) waargenomen.
De verbetering in 6MWD was duidelijk na 4 weken behandeling en dit effect hield aan in week 8 en 12. Resultaten waren over het algemeen consistent in de subgroepen op basis van etiologie (primaire pulmonale arteriële hypertensie en geassocieerd met bindweefselziekte), WHO-functionele klasse, geslacht , ras, geografisch gebied, gemiddelde pulmonale arteriële druk (gemiddelde pulmonale arteriële druk - mPAP) en pulmonale vasculaire weerstandsindex (Pulmonale vasculaire weerstandsindex - PVRI).
Patiënten met alle doses sildenafil bereikten statistisch significante verlagingen van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo. De effecten van placebo-gecorrigeerde behandeling op mPAP waren - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) en - 5,1 mmHg (p
Een groter deel van de patiënten die elk van de doses sildenafil kregen (d.w.z. 28%, 36% en 42% van de proefpersonen die sildenafil in doses van respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg driemaal daags kregen) vertoonde verbetering tot ten minste één WHO-functionele klasse bij 12 weken, vergeleken met placebo (7%). De respectievelijke oddsratio's waren 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) en 5,75 (p
Overlevingsgegevens op lange termijn in de naïeve populatie
Patiënten die deelnamen aan het hoofdonderzoek kwamen in aanmerking voor deelname aan een open-label langetermijnextensieonderzoek. Na 3 jaar nam 87% van de patiënten een dosis van 80 mg driemaal daags. In het hoofdonderzoek werden in totaal 207 patiënten behandeld met Revatio en hun overleving op lange termijn werd geëvalueerd gedurende minimaal 3 jaar. In deze populatie werd Kaplan -Meier-overlevingsschattingen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 96%, 91% en 82% Bij patiënten met WHO-functionele klasse II bij aanvang was de overleving na 1, 2 en 3 jaar 99%, 91% en 84 %, en voor patiënten met WHO-functionele klasse III bij aanvang was dit respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (wanneer Revatio wordt gebruikt in combinatie met epoprostenol)
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 267 patiënten met intraveneuze, door epoprostenol gestabiliseerde pulmonale arteriële hypertensie.Patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren onder meer die met primaire pulmonale arteriële hypertensie (212/267; 79%) en met pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte (55/267; 21%). De meeste patiënten waren WHO functionele klasse II (68/267; 26%) of III (175/267; 66%), een aantal patiënten was functionele klasse I (3/ 267; 1%) of IV (16/267; 6%) bij baseline; voor een klein aantal patiënten (5/267; 2%) was de WHO-functionele klasse geen opmerking.
Patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met placebo of sildenafil (met vooraf bepaalde titratie vanaf 20 mg en oplopend tot 40 mg tot 80 mg, driemaal daags, op basis van verdraagbaarheid) bij gebruik in combinatie met epoprostenol via de weg.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was de verandering van baseline tot week 16 in de 6-minuten loopafstandstest Er was een statistisch significant klinisch voordeel van sildenafil ten opzichte van placebo op een loopafstand van 6 minuten Placebo-gecorrigeerde gemiddelde toename over een afstand van 26 meter werd waargenomen in het voordeel van sildenafil (95% BI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009) Bij patiënten met een baseline loopafstand ≥ 325 meter was het behandeleffect 38,4 meter in het voordeel van sildenafil; voor patiënten met een afgelegde afstand bij baseline
Patiënten die met sildenafil werden behandeld, bereikten een statistisch significante verlaging van de gemiddelde pulmonale bloeddruk (mPAP) in vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld. Een placebogecorrigeerd gemiddeld behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen in het voordeel van sildenafil (95% BI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Een secundair eindpunt is de tijd tot klinische verslechtering, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie naar het begin van de eerste klinische verslechtering (overlijden, longtransplantatie, start van bosentan-therapie of klinische verslechtering die aanpassing van de epoprostenol-therapie vereist). Behandeling met sildenafil verlengde significant de tijd tot klinische verergering van pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met placebo (p = 0,0074) Klinische verslechtering trad op bij 23 patiënten in de placebogroep (17,6%) vergeleken met 8 patiënten in de met sildenafil behandelde groep (6,0). %).
Langetermijnoverlevingsgegevens in het achtergrondonderzoek met epoprostenol
Patiënten die deelnamen aan het onderzoek naar aanvullende therapie met epoprostenol kwamen in aanmerking voor deelname aan een open-label langetermijnverlengingsonderzoek. Na 3 jaar nam 68% van de patiënten een dosis van 80 mg driemaal daags. In totaal werden 134 patiënten behandeld met Revatio in de initiële studie en hun overleving op lange termijn werd beoordeeld voor minimaal 3 jaar In deze populatie waren de schattingen van de Kaplan-Meier-overleving van 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 92%, 81% en 74% .
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (gebruik in combinatie met bosentan)
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 103 klinisch stabiele proefpersonen met PAH (WHO functionele klasse II en III) die ten minste drie maanden bosentan gebruikten.Patiënten met PAH waren proefpersonen met PAH en PAH-geassocieerde met bindweefselziekte Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil (20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5-125 mg tweemaal daags).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was een verandering in 6MWD ten opzichte van baseline in week 12. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in 6MWD tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo (13, 62 m (95 % BI: respectievelijk -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95).
Verschillen in 6MWD werden waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor proefpersonen met primaire PAH (67 proefpersonen) waren de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m (95% BI: -8,83 tot 32,52), voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroep. Voor proefpersonen met PAH geassocieerd met bindweefselziekte (36 proefpersonen) waren de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline echter -18,32 m (95% BI: -65,66 tot 29,02) en 17,50 m (95% BI: -9,41 tot 44,41), voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen.
Over het algemeen waren de bijwerkingen over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen (sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen) en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van sildenafil als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Pediatrische populatie
Een totaal van 234 proefpersonen tussen 1 en 17 jaar oud werden behandeld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen en variabele doses. De proefpersonen (38% mannen en 62% vrouwen) hadden een lichaamsgewicht ≥ 8 kg en hadden primaire pulmonale hypertensie (PPH) [33%], of pulmonale arteriële hypertensie (PAH) secundair aan een aangeboren hartaandoening [systemisch-pulmonale shunt 37% , chirurgische reparatie 30%]. In dit onderzoek waren 63 van de 234 patiënten (27%) oud en 171 van de 234 patiënten (73%) waren 7 jaar of ouder (lage dosis sildenafil = 40; gemiddelde dosis = 38; en hoge dosis = 49; placebo = 44). De meeste proefpersonen behoorden tot WHO functionele klasse I (75/234; 32%) of klasse II (120/234; 51%) bij aanvang; minder patiënten behoorden tot klasse III (35/234; 15%) of klasse IV (1/ 234; 0,4%); van sommige patiënten (3/234; 1,3%) was de WHO-functionele klasse niet bekend.
De patiënten hadden nooit een specifieke therapie voor PAH gekregen en het gebruik van prostacycline, prostacycline-analogen en endothelinereceptorantagonisten was niet toegestaan in de studie, en evenmin was suppletie met arginine, nitraten, alfablokkers en krachtige remmers van CYP450 3A4. Het doel van het onderzoek was om de werkzaamheid van 16 weken chronische orale behandeling met sildenafil bij pediatrische patiënten te evalueren om het inspanningsvermogen te verbeteren, volgens de test.
Cardiopulmonale inspanning (Cardiopulmonale inspanningstest, CPET) bij patiënten die zich voldoende ontwikkelden om testen mogelijk te maken (n = 115). Secundaire eindpunten waren hemodynamische monitoring, symptoombeoordeling, WHO-functionele klasse, veranderingen in de achtergrondbehandeling en metingen van de kwaliteit van leven.
De proefpersonen werden verdeeld in een van de drie behandelingsgroepen met sildenafil: ze kregen driemaal daags Revatio in lage (10 mg), gemiddelde (10-40 mg) of hoge (20-80 mg) doses, of placebo. De werkelijke doses die in één groep werden toegediend, waren afhankelijk van het lichaamsgewicht (zie rubriek 4.8). Het percentage patiënten dat bij aanvang met ondersteunende geneesmiddelen werd behandeld (anticoagulantia, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica en/of zuurstof) was vergelijkbaar in de sildenafil-combinatiebehandelingsgroep (47,7%) en in de placebobehandelingsgroep (41,7%).
Het primaire eindpunt was de placebogecorrigeerde procentuele verandering in piek-VO2 vanaf baseline tot week 16, gebaseerd op CPET in de gecombineerde dosisgroepen (Tabel 2) In totaal 106 van 234 proefpersonen (45%), waaronder kinderen ≥ 7 jaar van leeftijd die genoeg ontwikkelden om testen toe te staan. Het zuurstofverbruik van kinderen (VO2) was vergelijkbaar in alle sildenafil-behandelingsgroepen (17,37 tot 18,03 ml/kg/min), en iets hoger voor de placebo-behandelingsgroep (20,02 ml/kg/min). De resultaten van de hoofdanalyse (groepen met gecombineerde dosis versus placebo) waren niet statistisch significant (p = 0,056) (zie tabel 2). Het geschatte verschil tussen de gemiddelde dosis sildenafil en placebo was 11,33% (95% BI: 1,72 tot 20,94). ) (zie Tabel 2).
Tabel 2: Placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in piek-VO2 vanaf baseline door actieve behandelingsgroepen
n = 29 voor de placebogroep
Schattingen op basis van ANCOVA met aanpassingen voor VO2-covariaten, piekbasislijn, etiologie en lichaamsgewichtgroepen
Dosisgerelateerde verbeteringen werden waargenomen met de pulmonale vasculaire weerstandsindex (Pulmonale vasculaire weerstandsindex, PVRI) en gemiddelde pulmonale arteriële druk (gemiddelde pulmonale arteriële druk, mPAP). De groepen met middelmatige en hoge dosis sildenafil vertoonden beide reducties in PVRI in vergelijking met placebo van respectievelijk 18% (95% BI: 2% tot 32%) en 27% (95% BI: 14% tot 39%); terwijl de groep met een lage dosis geen significant verschil vertoonde in vergelijking met placebo (2% verschil). De groepen met middelmatige en hoge dosis sildenafil vertoonden veranderingen in mPAP vanaf baseline in vergelijking met placebo van respectievelijk -3,5 mmHg (95% BI: -8,9; 1,9) en -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); terwijl de groep met een lage dosis een klein verschil vertoonde met placebo (verschil van 1,6 mmHg). Met de cardiale index werden verbeteringen waargenomen in alle drie de sildenafilgroepen in vergelijking met placebo, respectievelijk 10%, 4% en 15% voor de lage, gemiddelde en hoge dosisgroepen.
Significante verbeteringen in functionele klasse werden alleen aangetoond bij proefpersonen met een hoge dosis sildenafil in vergelijking met placebo. De odds ratio's voor de lage, gemiddelde en hoge dosis sildenafil groepen ten opzichte van placebo waren 0,6 (95% BI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% BI: 0,75, 6), 69) en 4,52 (95% BI: respectievelijk 1,56; 13,10).
Onderzoeksgegevens voor langdurige verlenging
Van de 234 pediatrische proefpersonen die in het kortdurende placebogecontroleerde onderzoek werden behandeld, namen 220 deel aan het langdurige verlengingsonderzoek. De proefpersonen die in het kortdurende onderzoek aan de placebogroep waren toegewezen, werden opnieuw gerandomiseerd naar behandeling met sildenafil; proefpersonen met een gewicht 20 kg kwamen in de groepen met een gemiddelde of hoge dosis (1: 1), terwijl proefpersonen die > 20 kg wogen in de groepen met een lage, gemiddelde of hoge dosis (1: 1: 1). Van de 229 proefpersonen die in totaal sildenafil kregen, bevonden zich respectievelijk 55, 74 en 100 proefpersonen in de groepen met een lage, gemiddelde en hoge dosis. Tijdens de korte- en langetermijnstudies varieerde de totale duur van de behandeling vanaf de dubbelblinde start voor elke individuele proefpersoon van 3 tot 3129 dagen In de sildenafil-behandelingsgroepen was de mediane duur van de sildenafil-behandeling 1696 dagen (exclusief de 5 proefpersonen die dubbelblinde placebo kregen en die niet werden behandeld in het langdurige verlengingsonderzoek).
Kaplan-Meier 3-jaarsoverlevingsschattingen bij patiënten > 20 kg in gewicht bij baseline waren respectievelijk 94%, 93% en 85% in de lage, gemiddelde en hoge dosisgroepen; voor patiënten met een lichaamsgewicht van ≤ 20 kg bij baseline waren de overlevingsschattingen respectievelijk 94% en 93% voor proefpersonen in de groepen met gemiddelde en hoge dosis (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Tijdens de studie werden in totaal 42 sterfgevallen gemeld, zowel tijdens de behandeling als tijdens de follow-up van de overleving. Er waren 37 sterfgevallen vóór het besluit van de Data Monitoring Committee om de dosering bij patiënten op te schalen naar een lagere dosis, gebaseerd op de onbalans in sterftegegevens die werden gevonden bij toenemende doses sildenafil. Van deze 37 sterfgevallen was het aantal (%) sterfgevallen 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) en 22/100 (22%) in respectievelijk de lage, gemiddelde en hoge dosisgroepen 5 overlijdens De doodsoorzaken waren gerelateerd aan pulmonale arteriële hypertensie. Hogere doses dan aanbevolen mogen niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De piek-VO2 werd 1 jaar na de start van de placebogecontroleerde studie bepaald.Van de met sildenafil behandelde proefpersonen die zich ontwikkelden om CPET mogelijk te maken, vertoonden 59/114 proefpersonen (52%) geen verslechtering van de piek-VO2 sinds de start van de behandeling met sildenafil. Evenzo hadden 191 van de 229 proefpersonen (83%) die sildenafil kregen, hun WHO-functionele klasse behouden of verbeterd bij de 1-jarige beoordeling.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting uitgesteld om de resultaten in te dienen van onderzoek naar Revatio bij pasgeborenen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Sildenafil wordt snel geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden bereikt binnen 30 tot 120 minuten (mediaan 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is 41% (bereik 25-63%). Na driemaal daags orale toediening nemen de AUC en Cmax proportioneel toe over het dosisbereik van 20-40 mg. Na orale toediening van 80 mg driemaal daags werd een toename van de plasmaspiegels van sildenafil waargenomen die groter was dan een dosisproportionele toename. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie was de orale biologische beschikbaarheid van sildenafil na toediening van driemaal daags 80 mg gemiddeld 43% (90% BI: 27% -60%) hoger dan bij de lagere doses.
Wanneer sildenafil bij de maaltijd wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid verminderd met een gemiddelde vertraging van de Tmax van 60 minuten en een gemiddelde verlaging van de Cmax van 29%. De mate van absorptie werd echter niet significant beïnvloed (AUC verminderd met 11%).
Verdeling
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state van sildenafil (Vss), d.w.z. weefselverdeling, is 105 l. Na gebruik van orale doses van driemaal daags 20 mg, is de gemiddelde tot maximale totale plasmaconcentratie van sildenafil bij steady state ongeveer 113 ng/ml.
Sildenafil en zijn belangrijkste circulerende metaboliet N-desmethyl zijn voor 96% gebonden aan plasma-eiwitten Eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentraties.
Biotransformatie
Sildenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hepatische microsomale iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute) en CYP2C9 (secundaire route). De belangrijkste metaboliet is afgeleid van de N-demethylering van sildenafil. Deze metaboliet heeft een selectiviteitsprofiel voor fosfodiësterase dat vergelijkbaar is met dat van sildenafil en een potentie in vitro voor PDE5 ongeveer 50% van die van onveranderd geneesmiddel.
De N-desmethylmetaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 4 uur.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de plasmaconcentraties van de N-desmethylmetaboliet ongeveer 72% van die van sildenafil na toediening van driemaal daags 20 mg (wat resulteert in een bijdrage van 36% aan de farmacologische effecten van sildenafil). Het resulterende effect op de werkzaamheid is niet bekend.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u en de terminale halfwaardetijd is 3-5 uur Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil geëlimineerd als metabolieten, voornamelijk in de feces (ongeveer 80% van de toegediende orale dosis) en tot een mindere mate in de urine (ongeveer 13% van de toegediende orale dosis).
Farmacokinetiek in bepaalde groepen patiënten
Bejaarden
Een afname van de sildenafilklaring werd waargenomen bij oudere gezonde vrijwilligers (≥ 65 jaar), met plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve metaboliet N-desmethyl die ongeveer 90% hoger waren dan die gevonden bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar). Vanwege leeftijdsgebonden verschillen in plasma-eiwitbinding was de overeenkomstige toename van de plasmaconcentraties van vrij sildenafil ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornis
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van sildenafil waargenomen na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg. Bij vrijwilligers met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
Bovendien waren de AUC en Cmax van de N-desmethylmetaboliet significant verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
leverfunctiestoornis
Bij vrijwilligers met lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) werd een afname van de sildenafilklaring waargenomen, resulterend in een verhoging van de AUC (85%) en Cmax (47%), vergeleken met oudere vrijwilligers. geen leverfunctiestoornis hebben. Bovendien waren de AUC en Cmax van de N-desmethylmetaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154% en 87% bij patiënten met cirrose in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie.De farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde steady-state-concentraties 20-50% hoger over het bestudeerde dosisbereik van 20-80 mg driemaal daags vergeleken met gezonde vrijwilligers, tweemaal de Cmin vergeleken met gezonde vrijwilligers. Beide gegevens duiden op een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Pediatrische populatie
Uit de analyse van het farmacokinetische profiel van sildenafil bij patiënten die betrokken waren bij klinische onderzoeken bij kinderen, bleek het lichaamsgewicht een goede voorspeller te zijn van blootstelling aan geneesmiddelen bij kinderen. De plasmahalfwaardetijden van sildenafil werden berekend op 4,2 tot 4,4 uur in het lichaamsgewicht van 10 tot 70 kg en vertoonden geen verschillen die klinisch relevant zouden kunnen lijken. De Cmax na een enkelvoudige orale dosis van 20 mg sildenafil werd geschat op respectievelijk 49, 104 en 165 ng/ml voor patiënten van 70, 20 en 10 kg. De Cmax na een enkelvoudige orale dosis van 10 mg sildenafil werd geschat op respectievelijk 24, 53 en 85 ng/ml voor patiënten van 70, 20 en 10 kg. Tmax werd berekend op ongeveer 1 uur en was bijna onafhankelijk van het lichaamsgewicht.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Bij pups van muizen die voor en na de geboorte werden behandeld met 60 mg/kg sildenafil, een afname van de pupgrootte, een afname van het gewicht van de pup op dag 1 en een afname van de overleving op dag 4 met een "geneesmiddelblootstelling van ongeveer vijftig keer de verwachte menselijke blootstelling bij de driemaal daagse dosis van 20 mg Effecten in niet-klinische onderzoeken werden waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te zijn dan de maximale menselijke blootstelling en dit wijst op weinig relevantie voor klinisch gebruik.
Er waren geen bijwerkingen, die mogelijk relevant zijn voor klinisch gebruik, bij dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook werden waargenomen in klinische onderzoeken.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern:
Microkristallijne cellulose
Calciumwaterstoffosfaat (watervrij)
Croscarmellosenatrium
Magnesium stearaat
Coatingfilm:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Glyceroltriacetaat
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
5 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 90 tabletten
Pak van 90 tabletten in een kartonnen doos
PVC/Aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 300 tabletten
Pak van 300 tabletten in een kartonnen doos
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk.
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/05/318/001
EU / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 28 oktober 2005
Laatste verlengingsdatum: 23 september 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE juli 2016