Actieve ingrediënten: Apripitant
EMEND 125 mg harde capsules
EMEND 80 mg harde capsules
Emend-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten: - EMEND 125 mg harde capsules, EMEND 80 mg harde capsules
- EMEND 125 mg poeder voor orale suspensie
Waarom wordt Emend gebruikt? Waar is het voor?
EMEND bevat de werkzame stof aprepitant en behoort tot een groep geneesmiddelen die 'neurokinine 1 (NK1)-receptorantagonisten' worden genoemd. De hersenen hebben een specifiek "gebied dat misselijkheid en braken regelt. EMEND werkt door de signalen die naar dat gebied worden gestuurd te blokkeren, waardoor misselijkheid en braken worden verminderd. EMEND-capsules worden samen met anderen gebruikt bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder. geneesmiddelen om misselijkheid te voorkomen en braken veroorzaakt door chemotherapiebehandelingen (kankerbehandelingen) die sterke en matige veroorzakers zijn van misselijkheid en braken (bijv.cisplatine, cyclofosfamide, doxorubicine of epirubicine).
Contra-indicaties Wanneer Emend niet mag worden gebruikt
Neem EMEND niet in:
- als u of het kind allergisch bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- met geneesmiddelen die pimozide bevatten (een stof die wordt gebruikt om psychiatrische aandoeningen te behandelen), terfenadine en astemizol (gebruikt bij hooikoorts en andere allergieën), cisapride (gebruikt om spijsverteringsproblemen te behandelen). Vertel het uw arts als u of het kind deze geneesmiddelen gebruikt, aangezien de therapie moet worden gewijzigd voordat u of het kind EMEND gaat gebruiken.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Emend inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u EMEND inneemt of dit geneesmiddel aan uw kind geeft.
Vertel het uw arts voordat u met dit geneesmiddel begint als u of het kind een leveraandoening heeft, omdat de lever belangrijk is voor de afbraak van het geneesmiddel in het lichaam.Uw arts moet daarom mogelijk de toestand van uw lever of die van het kind controleren.
Kinderen en adolescenten
Geef EMEND 80 mg capsules niet aan kinderen jonger dan 12 jaar, aangezien de 80 mg capsules niet zijn onderzocht bij deze populatie.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Emend veranderen
EMEND kan zowel tijdens als na de behandeling met EMEND andere geneesmiddelen beïnvloeden. Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden ingenomen (zoals pimozide, terfenadine, astemizol en cisapride) of waarvan de dosis moet worden aangepast (zie ook: "Gebruik EMEND niet").
De effecten van EMEND of andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u of uw kind EMEND samen met andere geneesmiddelen gebruikt, waaronder de hieronder vermelde. Vertel het uw arts of apotheker als u of uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- anticonceptiemiddelen, waaronder mogelijk anticonceptiepillen, huidpleisters, implantaten en sommige hormoonafgevende spiraaltjes (IUD's) werken mogelijk niet goed wanneer ze samen met EMEND worden ingenomen. Tijdens de behandeling met EMEND en tot 2 maanden na het gebruik van EMEND moet een andere of aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode worden gebruikt.
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus (immunosuppressiva)
- alfentanil, fentanyl (gebruikt om pijn te behandelen)
- kinidine (gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen)
- irinotecan, etoposide, vinorelbine, ifosfamide (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker)
- geneesmiddelen die ergot-afgeleide alkaloïden bevatten, zoals ergotamine en di-ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen)
- warfarine, acenocoumarol (anticoagulantia; bloedonderzoek kan nodig zijn)
- rifampicine, claritromycine, telitromycine (antibiotica gebruikt om infecties te behandelen)
- fenytoïne (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om epileptische aanvallen te behandelen)
- carbamazepine (gebruikt voor de behandeling van depressie en epilepsie)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (geneesmiddelen die worden gebruikt om u te kalmeren of te helpen slapen)
- sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt om depressie te behandelen)
- proteaseremmers (gebruikt om hiv-infecties te behandelen)
- ketoconazol behalve shampoo (gebruikt voor de behandeling van het syndroom van Cushing, dat wordt gekenmerkt doordat het lichaam te veel cortisol aanmaakt)
- itraconazol, voriconazol, posaconazol (antischimmelmiddelen)
- nefazodon (gebruikt om depressie te behandelen)
- corticosteroïden (zoals dexamethason en methylprednisolon)
- anti-angst medicijnen (zoals alprazolam)
- tolbutamide (een geneesmiddel voor de behandeling van diabetes) Vertel het uw arts of apotheker als u of uw kind andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk inneemt.
Vertel het uw arts of apotheker als u of uw kind andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst zou kunnen gebruiken.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Dit geneesmiddel mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit duidelijk nodig is. Als u of de baby zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden of borstvoeding geeft, vraag dan uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Voor informatie over anticonceptie, zie "Andere geneesmiddelen en EMEND".
Het is niet bekend of EMEND wordt uitgescheiden in de moedermelk; Borstvoeding wordt daarom niet aanbevolen tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.Voordat u dit geneesmiddel inneemt, is het belangrijk om uw arts te vertellen of u of het kind borstvoeding geeft of overweegt borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Houd er rekening mee dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na inname van EMEND.Als u of uw kind zich duizelig of slaperig voelt, vermijd dan autorijden, fietsen of het gebruik van machines of gereedschap na inname van dit geneesmiddel (zie "Mogelijke bijwerkingen").
EMEND bevat sucrose
EMEND-capsules bevatten sucrose. Als uw arts u heeft verteld dat u of het kind bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe te gebruiken Emend: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel of geef dit geneesmiddel altijd aan uw kind precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.Als u het niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige. Gebruik EMEND altijd samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken te voorkomen. Na behandeling met EMEND kan uw arts u of uw kind vragen om door te gaan met het gebruik van andere geneesmiddelen, waaronder een corticosteroïd (zoals dexamethason) en een "5-HT3-antagonist" (zoals "ondansetron) om misselijkheid en braken te voorkomen. Raadpleeg uw arts, apotheker of verpleegkundige als u het niet zeker weet.
De aanbevolen orale dosis EMEND is:
- Dag 1:
- één capsule van 125 mg 1 uur voor aanvang van de chemotherapiesessie
- Dag 2 en 3:
- één capsule van 80 mg per dag.
- Als er geen chemotherapie wordt gegeven, neem EMEND dan 's ochtends in.
- Als chemotherapie wordt gegeven, neem dan
EMEND 1 uur voor aanvang van de chemotherapiesessie. EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Slik de capsule heel door met vloeistof.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten EMEND . in te nemen
Als u of het kind een dosis overslaat, vraag dan uw arts om advies.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat te doen als u te veel Emend heeft ingenomen
Neem niet meer capsules dan aanbevolen door uw arts. Als u of het kind te veel capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Emend
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Stop met het innemen van EMEND en ga onmiddellijk naar een arts als u of uw kind een van de volgende bijwerkingen bemerkt, die ernstig kunnen zijn en waarvoor u of uw kind mogelijk dringende medische behandeling nodig heeft:
- netelroos, huiduitslag, jeuk, moeite met ademhalen of slikken (frequentie niet bekend, kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald); dit zijn tekenen van een allergische reactie.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld, worden hieronder vermeld.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn:
- constipatie, indigestie
- hoofdpijn
- vermoeidheid
- verlies van eetlust
- hik
- verhoging van de hoeveelheid leverenzymen in het bloed.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) zijn:
- duizeligheid, slaperigheid,
- acne, huiduitslag
- ongerustheid,
- boeren
- misselijkheid, braken, brandend maagzuur, maagpijn, droge mond, wind
- verhoogde pijn of een branderig gevoel bij het plassen
- zwakte, algemeen gevoel van onwel zijn
- blozen / roodheid van het gezicht of de huid
- snelle of onregelmatige hartslag
- koorts met verhoogd risico op infectie, verlaging van het aantal rode bloedcellen.
Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) zijn:
- moeite met denken, gebrek aan energie, veranderde smaak
- gevoeligheid van de huid voor de zon, overmatig zweten, vette huid, huidlaesies, jeukende uitslag, Stevens-Johnson-syndroom / toxische epidermale necrolyse (een zeldzame ernstige huidreactie)
- euforie (gevoel van extreem geluk), desoriëntatie
- bacteriële infectie, schimmelinfectie
- ernstige constipatie, maagzweer, ontsteking van de dunne darm en dikke darm, laesies in de mond, darmgas
- vaak plassen, meer plassen dan normaal, suiker of bloed in de urine hebben
- ongemak op de borst, zwelling, verandering in de manier waarop u loopt
- hoesten, slijmafscheiding achter in de keel, keelirritatie, niezen, keelpijn
- oogafscheiding en jeuk
- oorsuizen
- spierspasmen, spierzwakte
- overmatige dorst
- trage hartslag, hart- en vaatziekten
- verlaging van het aantal witte bloedcellen, verlaging van het natriumgehalte in het bloed, gewichtsverlies.
Melding van bijwerkingen
Als u of het kind bijwerkingen krijgt, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
<Andere informatie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Bewaar in de originele verpakking om het uit de buurt van vocht te houden.
Haal de capsule niet uit de blister voordat u deze gaat innemen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Overige "> Overige informatie
Wat bevat EMEND
EMED 80 mg harde capsules:
- De werkzame stof is aprepitant. Elke capsule bevat 80 mg aprepitant.
- De andere stoffen in dit middel zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460), hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172).
EMED 125 mg harde capsules:
- De werkzame stof is aprepitant. Elke harde capsule van 125 mg bevat 125 mg aprepitant.
- De andere stoffen in dit middel zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460), hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide ( E 172) en geel ijzeroxide (E 172).
Beschrijving van hoe EMEND eruit ziet en de inhoud van het pakket
EMED 80 mg harde capsules:
De harde capsule van 80 mg is ondoorzichtig met een witte dop en romp met "461" en "80 mg" radiaal op de romp gedrukt in zwarte inkt.
EMEND 80 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
- Aluminium blisterverpakking met één capsule van 80 mg
- 2-daagse behandelingsverpakking met twee capsules van 80 mg
- 5 aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule van 80 mg
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
EMED 125 mg harde capsules:
De harde capsule 125 mg is ondoorzichtig met een witte romp en roze dop met "462" en "125 mg" radiaal op de romp gedrukt in zwarte inkt.
EMEND 125 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
- Aluminium blisterverpakking met één capsule van 125 mg
- 5 aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule van 125 mg
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND HARDE CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule van 125 mg bevat 125 mg aprepitant. Elke capsule van 80 mg bevat 80 mg aprepitant.
Hulpstof met bekend effect
Elke capsule bevat 125 mg sucrose (in de capsule van 125 mg).
Hulpstof met bekend effect
Elke capsule bevat 80 mg sucrose (in de capsule van 80 mg).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De capsules van 125 mg zijn ondoorzichtig met een witte romp en roze dop met "462" en "125 mg" radiaal op de romp gedrukt in zwarte inkt.De capsules van 80 mg zijn ondoorzichtig met een witte romp en dop met de letters "461" en "80 mg" radiaal op de romp gedrukt in zwarte inkt.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken geassocieerd met hoog en matig emetogene chemotherapie bij kanker bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar.
EMEND 125 mg / 80 mg wordt gegeven als onderdeel van een combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
volwassenen
EMEND wordt gedurende 3 dagen gegeven als onderdeel van een regime dat een corticosteroïd en een 5-HT3-antagonist omvat. De aanbevolen dosering is 125 mg oraal eenmaal daags één uur voor aanvang van chemotherapie op dag 1 en 80 mg oraal eenmaal daags op dag 2 en 3 's ochtends.
De volgende regimes worden aanbevolen bij volwassenen voor de preventie van misselijkheid en braken geassocieerd met emetogene kankerchemotherapie:
Zeer emetogeen chemotherapieregime
Dexamethason moet 30 minuten vóór de chemotherapiebehandeling op dag 1 en 's morgens op dag 2 tot 4 worden toegediend. De dosis dexamethason houdt rekening met geneesmiddelinteracties.
Matig emetogeen chemotherapieregime
Dexamethason moet 30 minuten vóór de chemotherapiebehandeling op dag 1 worden toegediend. De dosis dexamethason houdt rekening met geneesmiddelinteracties.
Pediatrische populatie
Tieners (12 tot 17 jaar)
EMEND wordt gedurende 3 dagen gegeven als onderdeel van een regime dat een 5-HT3-antagonist bevat. De aanbevolen dosis voor EMEND-capsules is 125 mg oraal op dag 1 en 80 mg oraal op dag 2 en 3. EMEND wordt oraal gegeven 1 uur voorafgaand aan chemotherapie op dag 1, 2 en 3. Als chemotherapie niet wordt gegeven op dag 2 en 3 , EMEND moet 's ochtends worden toegediend. Zie de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van de geselecteerde 5-HT3-antagonist voor informatie over de juiste dosering.Als een corticosteroïd, zoals dexamethason, gelijktijdig wordt toegediend met EMEND, moet de dosis corticosteroïden worden toegediend met 50% van de gebruikelijke dosering. dosis (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van de 80 mg capsule en 125 mg capsule zijn niet aangetoond bij kinderen jonger dan 12. Er zijn geen gegevens beschikbaar Voor informatie over geschikte dosering bij zuigelingen, peuters en kinderen van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar leeftijd, zie de samenvatting van de productkenmerken van het poeder voor orale suspensie.
Algemeen
Werkzaamheidsgegevens over combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten zijn beperkt. Voor meer informatie over gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5 Zie de Samenvatting van de productkenmerken van toegediende 5-HT3-antagonisten.
Speciale populaties
Ouderen (≥ 65 jaar)
Voor ouderen is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Seks
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met nierinsufficiëntie of voor patiënten met nierziekte in het eindstadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een matige leverfunctiestoornis en er zijn geen gegevens over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Apripitant dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
De harde capsules moeten heel worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis
Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een matige leverfunctiestoornis en geen gegevens over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. EMEND moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Interacties met CYP3A4
EMEND moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig orale therapie krijgen met werkzame stoffen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en met een smal therapeutisch bereik, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergot-afgeleide alkaloïden, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.5 Bovendien moet gelijktijdige toediening met irinotecan met grote voorzichtigheid worden benaderd, aangezien de combinatie kan leiden tot verhoogde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening met warfarine (een CYP2C9-substraat)
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de International Normalised Ratio (INR) nauwlettend worden gecontroleerd tijdens de behandeling met EMEND en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur met EMEND (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptiva
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn tijdens en 28 dagen na toediening van EMEND.Tijdens de behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de toediening van de laatste dosis EMEND moeten alternatieve niet-hormonale vervangende anticonceptiemethoden worden gebruikt (zie paragraaf 4.5). ).
Hulpstoffen
EMEND-capsules bevatten sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
L "aprepitant (125 mg/80 mg) is een substraat, matige remmer en inductor van CYP3A4. L" aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Er is remming van CYP3A4 tijdens behandeling met EMEND. Na beëindiging van de behandeling veroorzaakt EMEND een voorbijgaande milde inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering. Aperpitant lijkt geen interactie te hebben met transport-P-glycoproteïne, zoals wordt gesuggereerd door het ontbreken van interactie tussen aprepitant en digoxine.
Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffen
CYP3A4-remming
Als een matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/80 mg) de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende, door CYP3A4 gemetaboliseerde werkzame stoffen verhogen.De totale blootstelling van gelijktijdig toegediende CYP3A4-substraten kan tijdens de 3-daagse behandeling met EMEND tot ongeveer 3 keer toenemen; het verwachte effect van aprepitant op de plasmaconcentraties van intraveneuze toediening van CYP3A4-substraten is naar verwachting lager. EMEND mag niet gelijktijdig worden gebruikt met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3). Remming van CYP3A4 door aprepitant kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame stoffen, met mogelijk ernstige en levensbedreigende reacties tot gevolg. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van EMEND en oraal toegediende werkzame stoffen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en met een smal therapeutisch bereik, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, di-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.4).
Corticosteroïden
Dexamethason: De gebruikelijke orale dosis dexamethason moet met ongeveer 50% worden verlaagd bij gelijktijdige toediening met een therapeutisch regime met EMEND 125 mg / 80 mg. De dosis dexamethason in klinische onderzoeken naar misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie werd gekozen rekening houdend met geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.2). EMEND, gegeven als een schema van 125 mg met 20 mg dexamethason in combinatie oraal op dag 1 en EMEND gegeven in een dosis van 80 mg/dag met 8 mg dexamethason in combinatie oraal op dag 2 tot 5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4-substraat, met een factor 2,2 op dag 1 en 5.
Methylprednisolon: De gebruikelijke intraveneuze dosis methylprednisolon moet met ongeveer 25% worden verlaagd en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon moet met ongeveer 50% worden verlaagd bij gelijktijdige toediening met een therapeutisch regime met EMEND 125 mg / 80 mg. Bij toediening als onderdeel van een 125 mg-schema op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verhoogde EMEND de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, met 1,3 keer op dag 1 en 2,5 keer op dag 3, wanneer methylprednisolon werd gelijktijdig intraveneus toegediend in doses van 125 mg op dag 1 en oraal in doses van 40 mg op dag 2 en 3.
Tijdens voortgezette behandeling met methylprednisolon kan de AUC van methylprednisolon laat binnen 2 weken na aanvang van de dosis EMEND afnemen vanwege het inducerende effect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij orale toediening van methylprednisolon.
Chemotherapie medicijnen
In de farmacokinetische onderzoeken veranderde EMEND, bij toediening met een regime van 125 mg/dag op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, de farmacokinetiek van intraveneus toegediende docetaxel op dag 1 of van intraveneus toegediende vinorelbine op dag 1 niet. of dag 8. Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten superieur is aan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneuze CYP3A4-substraten, wordt een interactie met oraal toegediende chemotherapiemedicijnen voornamelijk of gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijv. Voorzichtigheid is geboden en verdere controle is aangewezen bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die voornamelijk of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.4) Postmarketinggebeurtenissen van neurotoxiciteit, een mogelijke bijwerking van ifosfamide, zijn gemeld. of gelijktijdige toediening van aprepitant en ifosfamide.
Immunosuppressiva
Tijdens het 3-daagse regime voor de behandeling van CINV wordt een matige voorbijgaande toename, gevolgd door een lichte afname van de blootstelling aan door CYP3A4 gemetaboliseerde immunosuppressiva (bijv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus en sirolimus) verwacht duur van het 3-daagse regime en beperkte tijd. -afhankelijke veranderingen in blootstelling, wordt geen dosisverlaging van immunosuppressiva aanbevolen tijdens de 3-daagse gelijktijdige toediening met EMEND.
midazolam
De mogelijke effecten van verhoogde concentraties van midazolam of andere benzodiazepinen die worden gemetaboliseerd via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moeten worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND verhoogde de AUC van midazolam, een gevoelig substraat van CYP3A4, met 2,3 keer op dag 1 en 3,3 keer op dag 5 wanneer een enkelvoudige dosis van 2 mg midazolam werd toegediend op dag 1 en dag 5 van een behandelingskuur met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 tot 5.
In een ander onderzoek met intraveneuze toediening van midazolam werd EMEND toegediend in een dosis van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, en werd 2 mg midazolam intraveneus toegediend voorafgaand aan toediening van de 3-daagse therapeutische cyclus. met EMEND en op dag 4, 8 en 15. EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15. Deze effecten werden niet als klinisch belangrijk beschouwd.
In een derde studie met intraveneuze en orale toediening van midazolam, werd EMEND toegediend in een dosis van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg op dag 2-4. Deze combinatie (EMEND, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam met 16% op dag 6, 9% op dag 8, 7% op dag 15 en 17% op dag 22. Deze effecten werden niet als klinisch belangrijk beschouwd.
Een verdere studie werd afgerond met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND.
2 mg intraveneus midazolam werd 1 uur na orale toediening van een enkele dosis EMEND 125 mg toegediend. De plasma-AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe. Dit effect werd niet als klinisch belangrijk beschouwd.
Inductie
Als milde inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering kan aprepitant de plasmaconcentraties van substraten die via deze metabole routes worden geklaard, binnen twee weken na aanvang van de behandeling verlagen. Dit effect kan pas zichtbaar worden na afloop van de 3 dagen durende behandeling met EMEND. Voor CYP2C9- en CYP3A4-substraten is inductie van voorbijgaande aard met maximaal effect 3-5 dagen na beëindiging van de 3-daagse behandeling met EMEND.Het effect houdt enkele dagen aan, neemt daarna langzaam af en is klinisch niet significant twee weken na het einde van de behandeling met EMEND. Een lichte inductie van glucuronidering wordt ook waargenomen met 80 mg oraal toegediend aprepitant gedurende 7 dagen. Er is een gebrek aan gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame stoffen waarvan bekend is dat ze in dit tijdsinterval door CYP2C9 worden gemetaboliseerd.
Warfarine
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) nauwlettend worden gecontroleerd tijdens de behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND voor door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken (zie rubriek 4.4). Wanneer een enkelvoudige dosis EMEND 125 mg werd gegeven op dag 1 en een dosis van 80 mg/dag werd gegeven op dag 2 en 3 bij gezonde mensen die gestabiliseerd waren op chronische warfarinetherapie, was er geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R (+ ) of "(S-) warfarine bepaald op dag 3; c" was echter een daling van 34% in de dalconcentratie van S (-) warfarine (een CYP2C9-substraat), vergezeld van een daling van 14% van de INR 5 dagen na stopzetting van de behandeling met EMEND.
Tolbutamide
Bij toediening in een dosis van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verminderde EMEND de AUC van tolbutamide (een CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, met 28% op dag 8 en 15% op dag 15, wanneer een enkelvoudige dosis van 500 mg tolbutamide oraal werd toegediend voorafgaand aan toediening van de driedaagse kuur van EMEND en op dag 4, 8 en 15.
Hormonale anticonceptiva
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND.Tijdens de behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na toediening van de laatste dosis EMEND moeten alternatieve niet-hormonale vervangende anticonceptiemethoden worden gebruikt.
In een klinische studie werden enkelvoudige doses van een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en norethindron bevat, toegediend op dag 1 tot en met dag 21 met EMEND, in een schema van 125 mg op dag 8 en 80 mg/dag op dag 9 en 10 met ondansetron 32. intraveneus mg op dag 8 en oraal dexamethason gegeven in doses van 12 mg op dag 8 en 8 mg/dag op dag 9, 10 en 11. Tijdens de dagen 9 tot en met 21 in deze studie was er een daling tot 64 % van de dalconcentraties van ethinylestradiol en een afname tot 60% van de dalconcentraties van norethindron.
5-HT3-antagonisten
In klinische interactiestudies had aprepitant geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitant
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die de CYP3A4-activiteit remmen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet met voorzichtigheid worden overwogen, aangezien de combinatie naar verwachting zal resulteren in een meervoudige toename van de plasmaconcentraties van aprepitant (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die sterke inductoren van CYP3A4-activiteit (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) dienen te worden vermeden, aangezien de combinatie leidt tot verlagingen van de plasmaconcentraties van aprepitant, wat kan leiden tot verminderde werkzaamheid van EMEND. EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol
Bij toediening als een enkelvoudige dosis van 125 mg aprepitant op dag 5 van een 10-daagse kuur met ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, in een dosis van 400 mg/dag, nam de AUC van aprepitant met ongeveer 5 toe en de gemiddelde de terminale halfwaardetijd van aprepitant nam ongeveer driemaal toe.
Rifampicine
Bij toediening van een enkelvoudige dosis aprepitant van 375 mg op dag 9 van een 14-daagse therapiekuur met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, nam de "aprepitant-AUC af met 91% en" verminderde de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68%.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND.Tijdens de behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de toediening van de laatste dosis EMEND moeten alternatieve niet-hormonale vervangende anticonceptiemethoden worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van aprepitant tijdens de zwangerschap Het potentieel voor reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd aangezien blootstellingsniveaus boven de therapeutische blootstelling bij een dosis van 125 mg niet konden worden bereikt in dierstudies/80 mg bij mensen. Deze onderzoeken wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryo-foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). De mogelijke effecten op de reproductie van veranderingen in de regulatie van neurokines zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Voedertijd
Aperpitant wordt uitgescheiden in de melk van ratten tijdens de lactatie Het is niet bekend of aprepitant wordt uitgescheiden in de moedermelk; borstvoeding wordt daarom niet aanbevolen tijdens de behandeling met EMEND.
Vruchtbaarheid
Het potentieel voor de effecten van aprepitant op de vruchtbaarheid werd niet volledig gekarakteriseerd, aangezien hogere dan therapeutische blootstellingsniveaus bij mensen niet konden worden bereikt in dierstudies.Deze vruchtbaarheidsstudies wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot paringsprestaties, vruchtbaarheid, embryo/ foetale ontwikkeling, of het aantal zaadcellen en de beweeglijkheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
EMEND kan een lichte invloed hebben op de rijvaardigheid, het fietsen of het bedienen van machines. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden na toediening van EMEND (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van aprepitant werd geëvalueerd bij ongeveer 6.500 volwassenen in meer dan 50 onderzoeken en bij 184 kinderen en adolescenten in 2 klinische proefonderzoeken bij kinderen.
De meest voorkomende bijwerkingen die met een hogere incidentie werden gemeld bij volwassenen die met aprepitant werden behandeld dan met standaardtherapie bij patiënten die sterk emetogene chemotherapie (HEC) kregen, waren: hikken (4,6% versus 2,9%), verhoogd alanine-aminotransferase (ALAT) (2,8% versus 1,1%), dyspepsie (2,6% versus 2,0%), constipatie (2,4% versus 2,0%), hoofdpijn (2,0% versus 1,8%) en verminderde eetlust (2,0% versus 0,5%). De incidentie bij patiënten die met aprepitant werden behandeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie (MEC) kregen, was vermoeidheid (1,4% versus 0,9%).
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld met een hogere incidentie bij pediatrische patiënten die werden behandeld met aprepitant dan in het controleschema gelijktijdig met de toediening van emetogene kankerchemotherapie waren hikken (3,3% vs. 0,0%) en blozen (1,1% vs. 0,0%). ).
Tabel met lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen werden waargenomen in een analyse van HEC- en MEC-onderzoeken met een hogere incidentie met aprepitant dan die gemeld bij standaardtherapie bij volwassenen of pediatrische patiënten of bij gebruik na het in de handel brengen. De frequentiecategorieën in de tabel zijn gebaseerd op onderzoeken en uitgevoerd bij volwassenen; frequenties waargenomen in pediatrische onderzoeken waren vergelijkbaar of lager, tenzij vermeld in de tabel. Sommige minder vaak voorkomende bijwerkingen bij de volwassen populatie werden niet waargenomen in pediatrische onderzoeken.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
† Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden daarna alleen als bijwerkingen gemeld.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel bij volwassenen in de meervoudige cyclusverlenging van onderzoeken met HEC en MEC tot 6 extra chemotherapiecycli was over het algemeen vergelijkbaar met dat waargenomen in cyclus 1.
In een aanvullend klinisch onderzoek met actieve controle bij 1169 volwassen patiënten die aprepitant en HEC kregen, was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar met dat in andere HEC-onderzoeken met aprepitant.
Bijkomende bijwerkingen werden waargenomen bij volwassen patiënten die werden behandeld met aprepitant voor postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) met een hogere incidentie dan gerapporteerd met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abdominale auscultatoire afwijking, constipatie *, dysartrie, dyspneu, hypesthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornissen, maagklachten, subocclusie *, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
* Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruiken.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
In het geval van een overdosis moet de behandeling met EMEND worden stopgezet, moet de patiënt worden gecontroleerd en moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen. Vanwege de anti-emetische effecten van aprepitant is het mogelijk dat geneesmiddelgeïnduceerd braken niet effectief is.
Apripitant kan niet worden verwijderd door hemodialyse.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-emetica en anti-misselijkheid, ATC-code: A04AD12
Aperpitant is een selectieve menselijke Substantie P-antagonist met hoge affiniteit voor neurokinine 1 (NK1) -receptoren.
3-daagse behandeling met aprepitant bij volwassenen
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.094 volwassen patiënten die werden behandeld met chemotherapie, waaronder cisplatine ≥ 70 mg/m2, werd behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met de standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus). gegeven op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg tweemaal daags op dag 2 en 4). Hoewel in klinische onderzoeken een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron werd gebruikt, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie productinformatie voor geselecteerde 5-HT3-antagonisten voor de juiste dosisinformatie.
De werkzaamheid was gebaseerd op de evaluatie van de volgende samengestelde maatstaf: volledige respons (gedefinieerd als geen episoden van braken en geen gebruik van rescue-therapie), voornamelijk tijdens cyclus 1. De resultaten werden geëvalueerd voor elk afzonderlijk onderzoek en voor de 2 gecombineerde onderzoeken.
Een samenvatting van de belangrijkste onderzoeksresultaten op basis van de gecombineerde analyse wordt weergegeven in Tabel 1.
tafel 1
Percentage volwassen patiënten dat een zeer emetogene chemotherapiebehandeling krijgt
en die reageerden op behandeling per behandelingsgroep en fase - Cyclus 1
* Betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder aanpassingen voor geslacht en gelijktijdige chemotherapie die eerder waren opgenomen in de primaire analyse van oddsratio's en logistieke modellen.
† Eén patiënt in de Apripitant-behandelingsgroep had alleen gegevens in de acute fase en werd uitgesloten van de algemene analyse en de analyse van de vertraagde fase; één patiënt in de standaardbehandelingsgroep had alleen gegevens in de vertraagde fase en werd uitgesloten van de algemene analyse en van de acute fase analyse.
Statistisch significante verschillen in werkzaamheid werden ook waargenomen in elk van de 2 afzonderlijke onderzoeken.
In dezelfde 2 klinische onderzoeken gingen 851 volwassen patiënten door met de verlenging van meerdere cycli voor maximaal 5 aanvullende chemotherapiekuren. De werkzaamheid van de behandeling met aprepitant bleef blijkbaar gedurende alle kuren behouden.
In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie van in totaal 866 volwassen patiënten (864 vrouwen en 2 mannen) die een chemotherapiebehandeling kregen met cyclofosfamide 750-1.500 mg/m2, of cyclofosfamide 500-1.500 mg/m2 en doxorubicine (≤ 60 mg/m2 ) of epirubicine (≤ 100 mg/m2), aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie [placebo plus ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1 en elke 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1].
De werkzaamheid werd beoordeeld op basis van een samengestelde maatstaf: volledige respons (gedefinieerd als geen episoden van braken en geen gebruik van rescue-therapie), voornamelijk tijdens cyclus 1.
Een samenvatting van de belangrijkste onderzoeksresultaten wordt weergegeven in Tabel 2.
tafel 2
Percentage volwassen patiënten dat een matig emetogene chemotherapiebehandeling krijgt en reageert op behandeling per behandelingsgroep en fase - Cyclus 1
* Betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder aanpassingen aan de leeftijdscategorie (
† Eén patiënt in de Apripitant-behandelingsgroep had alleen gegevens over de acute fase en werd uitgesloten van de algemene analyses en analyses van de vertraagde fase.
In hetzelfde klinische onderzoek zetten 744 volwassen patiënten de verlenging van meerdere cycli voort voor maximaal 3 verdere kuren chemotherapie.De werkzaamheid van de behandeling met aprepitant bleef blijkbaar behouden gedurende alle kuren.
In een tweede multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie met parallelle groepen werd behandeling met aprepitant vergeleken met standaardtherapie bij 848 volwassen patiënten (652 vrouwen, 196 mannen) die chemotherapie kregen met een intraveneuze dosis oxaliplatine. , carboplatine, epirubicine , idarubicine, ifosfamide, irinotecan, daunorubicine, doxorubicine; intraveneus cyclofosfamide; of intraveneuze cytarabine (> 1 g/m2). Patiënten die met aprepitant werden behandeld, kregen chemotherapie voor verschillende soorten kanker, waarvan 52% met borstkanker, 21% met verschillende soorten maagdarmkanker, waaronder colorectale kanker, 13% met longkanker en 6% met verschillende soorten gynaecologische kanker. Aperpitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie [placebo met oraal ondansetron 8 mg (tweemaal op dag 1, en elke 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1].
De werkzaamheid was gebaseerd op beoordeling van de volgende primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: afwezigheid van braken in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie), beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken (CINV) met aprepitant, en volledige respons (gedefinieerd als afwezigheid van braken en rescue-therapie) in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) Bovendien was de afwezigheid van significante misselijkheid in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) geëvalueerd als een verkennend eindpunt, zowel in de acute als in de vertraagde fase als een post-hoc analyse.
Een samenvatting van de belangrijkste onderzoeksresultaten wordt weergegeven in Tabel 3.
tafel 3
Percentage volwassen patiënten dat reageert per behandelgroep en fase voor onderzoek 2 - Cyclus 1 matig emetogene chemotherapie
* Betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder aanpassingen voor geslacht en regio, die werden opgenomen in de primaire analyse met behulp van logistieke modellen.
Het voordeel van de combinatietherapie met aprepitant in de gehele onderzoekspopulatie werd voornamelijk gedreven door de resultaten die werden waargenomen bij patiënten met een slechte controle met standaardtherapie en bij vrouwen, hoewel de resultaten numeriek superieur waren, ongeacht leeftijd, tumortype of geslacht. Volledige respons op behandeling met aprepitant en standaardtherapie werd bereikt bij respectievelijk 209 van de 324 (65%) en 161 van de 320 (50%) vrouwen en 83 van de 101 (82%) en 68 van de 87 (78%), mannen.
Pediatrische populatie
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie bij 302 kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar) die werden behandeld met matig of sterk emetogene chemotherapie, werd het aprepitant-regime vergeleken met een controleregime voor de preventie van CINV. De werkzaamheid van het aprepitant-schema werd beoordeeld in een enkele cyclus (cyclus 1) Patiënten hadden de mogelijkheid om open-label aprepitant te krijgen in volgende cycli (optionele cycli 2-6); in deze optionele cycli is de werkzaamheid echter niet beoordeeld.Het aprepitant-schema voor adolescenten in de leeftijd van 12-17 jaar (n = 47) omvatte de orale toediening van EMEND 125 mg capsules op dag 1 en toediening van 80 mg/dag op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. Het aprepitant-schema voor kinderen van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar (n = 105) bestond uit de toediening van EMEND poeder voor suspensie oraal 3,0 mg/kg (tot 125 mg) oraal op dag 1 en 2,0 mg/kg (tot 80 mg) oraal op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. 12 jaar (n = 102) bestond uit de toediening van placebo in plaats van aprepitant op dag 1, 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. EMEND of placebo en ondansetron werden respectievelijk 1 uur en 30 minuten eerder gegeven. aan het begin van de chemotherapie. Intraveneuze toediening van dexamethason was toegestaan in het kader van het anti-emetische regime voor pediatrische patiënten van beide leeftijdsgroepen, naar goeddunken van de arts. Een verlaging (50%) van de dosis dexamethason was nodig voor pediatrische patiënten die met aprepitant werden behandeld. Er waren geen dosisverlagingen gepland voor pediatrische patiënten die werden behandeld met het controleregime. Van de pediatrische patiënten gebruikte 29% in het aprepitant-regime en 28% in het controleregime dexamethason als onderdeel van het cyclus 1-regime.
De anti-emetische activiteit van EMEND werd beoordeeld gedurende een periode van 5 dagen (120 uur) na aanvang van chemotherapie op dag 1. Het primaire eindpunt was volledige respons tijdens de vertraagde fase (25-120 uur na aanvang van chemotherapie) in cyclus 1 Een samenvatting van de belangrijkste resultaten van het onderzoek is weergegeven in tabel 4.
Tabel 4
Aantal (%) pediatrische patiënten met volledige respons en geen braken per behandelingsgroep en fase - Cyclus 1 (intent-to-treat-populatie)
De geschatte tijd tot de eerste episode van braken na het starten van chemotherapie was langer met aprepitant (geschatte mediane tijd tot de eerste episode van braken van 94,5 uur) dan in de controlegroep (geschatte mediane tijd tot de eerste episode van braken van 26, 0 uur).
Een "werkzaamheidsanalyse in subpopulaties in cyclus 1 toonde aan dat, ongeacht leeftijdscategorie, geslacht, gebruik van dexamethason voor anti-emetische profylaxe en" emetogeniteit van chemotherapie, het aprepitant-regime een betere controle mogelijk maakte in vergelijking met het controleregime voor volledige respons-eindpunten.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Aperpitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid nemen af met toenemende dosis.
Absorptie
De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule van 80 mg en 59% voor de capsule van 125 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad op na ongeveer 4 uur (tmax). Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 Kcal resulteerde in een verhoging van de AUC van aprepitant tot 40%, deze verhoging wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
De farmacokinetiek van aprepitant is niet-lineair over het gehele klinische dosisbereik. Bij gezonde jonge volwassenen is de toename van AUC0-? tussen 80 mg en 125 mg in enkelvoudige doses toegediend aan gevoede individuen was het 26% hoger dan dosisproportionaliteit.
Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 125 mg EMEND op dag 1 en 80 mg eenmaal daags op dag 2 en 3, was de AUC0-24h (gemiddelde ± SD) 19,6 ± 2,5 mcg • uur/ml en 21,2 ± 6,3 mcg • u/ml op respectievelijk dag 1 en 3. Cmax was respectievelijk 1,6 ± 0,36 mcg/ml en 1,4 ± 0, 22 mcg/ml op dag 1 en 3.
Verdeling
Aperpitant is sterk eiwitgebonden, gemiddeld 97%.Het geometrisch gemiddelde schijnbare steady-state distributievolume (Vdss) is ongeveer 66 l bij de mens.
Biotransformatie
Aperpitant wordt uitgebreid gemetaboliseerd.Bij gezonde jonge volwassenen is ongeveer 19% van de radioactiviteit in het plasma toe te schrijven aan aprepitant binnen 72 uur na toediening van een dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant. van metabolieten in plasma Twaalf metabolieten van aprepitant zijn geïdentificeerd in humaan plasma slechts zwak bewijs van activiteit in vitro met humane levermicrosomen geven aan dat aprepitant voornamelijk wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 met mogelijk kleine bijdragen van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie
Aperpitant wordt niet onveranderd in de urine uitgescheiden.De metabolieten worden via de gal uitgescheiden in de urine en feces. Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde mensen, werd 57% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 45% in de feces.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt af met toenemende dosis en varieert van ongeveer 60 tot 72 ml/min binnen het therapeutische venster De terminale halfwaardetijd is ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Bejaarden: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg eenmaal daags op dag 2 tot 5, was de AUC0-24h van aprepitant 21% hoger op dag 1 en 36% op dag 5 bij ouderen (≥ 65 jaar) Cmax was 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 bij ouderen dan bij jonge volwassenen Deze verschillen worden niet als klinisch significant beschouwd.Er is geen dosisaanpassing van EMEND vereist bij oudere patiënten.
Seks: Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 125 mg aprepitant was de Cmax van aprepitant 16% hoger bij vrouwen dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is 25% korter bij vrouwen dan bij mannen en de tmax wordt ongeveer tegelijkertijd bereikt. Deze verschillen worden niet als klinisch significant beschouwd. Er is geen dosisaanpassing van EMEND nodig op basis van geslacht.
leverfunctiestoornis: Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.Op basis van de momenteel beschikbare gegevens is het niet mogelijk om conclusies te trekken over het effect van matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant Er zijn geen klinische of farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). ). ).
Nierfunctiestoornis: Een enkele dosis aprepitant van 240 mg werd toegediend aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis daalde de AUC van totaal aprepitant (ongebonden en eiwitgebonden) met 21% en de Cmax met 32% in vergelijking met gezonde mensen. Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, nam de AUC0-? van totaal aprepitant af met 42% en de Cmax met 32%. Vanwege een bescheiden afname van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierziekte, was de AUC van het ongebonden farmacologisch actieve geneesmiddel niet significant veranderd bij patiënten met een nierfunctiestoornis in vergelijking met gezonde mensen Hemodialysebehandeling uitgevoerd 4 of 48 uur na toediening had geen significant effect op de farmacokinetiek van aprepitant; minder dan 0,2% van de dosis werd teruggevonden in het dialysaat.
Er is geen dosisaanpassing van EMEND nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis of voor patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan.
Pediatrische populatie: In de context van een driedaagse kuur resulteerde toediening van aprepitant capsules (125/80/80 mg) aan adolescente patiënten (12-17 jaar) in een AUC0-24 uur hoger dan 17 mcg • uur/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het einde van dag 2 en 3 boven 0,4 mcg/ml bij de meeste patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,3 mcg/ml op dag 1 en werd bereikt na ongeveer 4 uur. In de context van een 3-daagse kuur resulteerde toediening van aprepitant poeder voor orale suspensie (3/2/2 mg/kg) bij patiënten van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar in een hogere AUC0-24 uur bij 17 mcg • h/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het einde van dag 2 en 3 boven 0,1 mcg/ml bij de meeste patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,2 mcg/ml op dag 1 en werd tussen 5 en 7 uur bereikt.
Een farmacokinetische populatieanalyse van de toediening van aprepitant aan pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar) suggereert dat geslacht en ras geen klinisch significant effect hebben op de farmacokinetiek van aprepitant.
Relatie tussen concentratie en effect
Positronemissietomografie (PET)-onderzoeken bij gezonde jonge mannen die zeer specifieke tracers voor NK1-receptoren gebruiken, hebben aangetoond dat aprepitant de hersenen binnendringt en de NK1-receptoren in een dosis- en concentratieafhankelijke mate in het plasma bezet. de 3-daagse therapeutische kuur met EMEND bij volwassenen resulteert in een bezetting van NK1-receptoren in de hersenen van meer dan 95%.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op gevaar voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek naar toxiciteit bij enkelvoudige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit en ontwikkelingstoxiciteit. Er dient echter te worden opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren vergelijkbaar of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij de mens bij een dosis van 125 mg/80 mg. Hoewel er in reproductiestudies geen nadelige effecten op de blootstelling van de mens zijn waargenomen, is de blootstelling van dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor de mens te maken.
In een juveniele toxiciteitsstudie bij ratten die werden behandeld van postnatale dag 10 tot dag 63, induceerde aprepitant "vroege vaginale opening bij vrouwtjes vanaf 250 mg/kg tweemaal daags en vertraagde voorhuidscheiding bij vrouwelijke dieren. mannelijk geslacht vanaf 10 mg/kg tweemaal daags Er was geen marge voor klinisch relevante blootstelling Er was geen bewijs van behandelingsgerelateerde effecten op de paring, vruchtbaarheid of embryo-foetale overleving, noch waren er pathologische veranderingen in de voortplantingsorganen. In een juveniele toxiciteitsstudie bij honden die werden behandeld vanaf dag 14 postnataal tot dag 42, werd een afname van het testiculaire gewicht en de Leydig-celgrootte waargenomen bij reuen bij een dosis van 6 mg/kg/dag en Gewichtstoename van de baarmoeder, hypertrofie van de baarmoeder en baarmoederhals en oedeem van de vaginale weefsels werden waargenomen bij vrouwelijke exemplaren vanaf 4 mg / kg / dag. Er was geen "marge voor" klinisch relevante blootstelling aan aprepitant. Voor kortdurende behandeling volgens het aanbevolen doseringsschema wordt het onwaarschijnlijk geacht dat deze gegevens klinisch relevant zijn.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Capsule inhoud
sacharose
Microkristallijne cellulose (E 460)
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Natriumlaurylsulfaat
Capsuleomhulsel (125 mg)
Gelei
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E 172)
Geel ijzeroxide (E 172)
Capsuleomhulsel (80 mg)
Gelei
Titaandioxide (E171)
Drukinkt
Schellak
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E 172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
4 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Er zijn verschillende soorten verpakkingen beschikbaar, waaronder verschillende formuleringen.
Aluminium blisterverpakking met één capsule van 80 mg.
Aluminium blisterverpakking met twee capsules van 80 mg.
5 aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule van 80 mg.
Aluminium blisterverpakking met één capsule van 125 mg.
5 aluminium blisterverpakkingen met elk een capsule van 125 mg.
Aluminium blisterverpakking met één capsule van 125 mg en twee capsules van 80 mg.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/03/262/001
EU / 1/03/262/002
EU / 1/03/262/003
EU / 1/03/262/004
EU / 1/03/262/005
EU / 1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 11 november 2003
Datum van laatste verlenging: 22 september 2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 maart 2016
