Actieve ingrediënten: Ivabradine
Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten
Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Procoralan gebruikt? Waar is het voor?
Procoralan (ivabradine) is een geneesmiddel voor het hart dat wordt gebruikt voor de behandeling van:
- van symptomatische stabiele angina pectoris (een ziekte die pijn op de borst veroorzaakt) bij volwassen patiënten met een hartslag hoger dan of gelijk aan 70 slagen per minuut. ook gebruikt in combinatie met bètablokkers bij volwassen patiënten bij wie de toestand niet volledig onder controle is met een bètablokker
- van chronisch hartfalen bij volwassen patiënten met een hartslag hoger dan of gelijk aan 75 slagen per minuut Het wordt gebruikt in combinatie met conventionele therapie, waaronder behandeling met een bètablokker of wanneer bètablokkers gecontra-indiceerd zijn of niet worden verdragen.
Over "stabiele angina pectoris" (gewoonlijk "angina pectoris" genoemd):
Stabiele angina is een hartziekte die optreedt wanneer het hart niet genoeg zuurstof krijgt.Het verschijnt meestal tussen de leeftijd van 40 en 50. Het meest voorkomende symptoom van angina is pijn of ongemak op de borst. Angina komt vaker voor wanneer het hart snel klopt in situaties zoals 'lichamelijke activiteit', emotie, blootstelling aan kou of na het eten. Deze verhoogde hartslag kan pijn op de borst veroorzaken bij mensen die lijden aan angina.
Informatie over chronisch hartfalen:
Chronisch hartfalen is een hartziekte die optreedt wanneer het hart niet genoeg bloed naar de rest van het lichaam kan pompen.De meest voorkomende symptomen van hartfalen zijn kortademigheid, vermoeidheid, vermoeidheid en zwelling van het lichaam.enkels.
Hoe werkt Procoralan?
Procoralan werkt voornamelijk door de hartslag met een paar slagen per minuut te verlagen. Dit vermindert de zuurstofbehoefte van het hart, vooral in die situaties waarin een angina-aanval waarschijnlijker is. Op deze manier helpt Procoralan het aantal angina-aanvallen te beheersen en te verminderen.
Bovendien, aangezien een verhoogde hartslag de hartfunctie en de levensverwachting van patiënten met chronisch hartfalen nadelig beïnvloedt, helpt de specifieke hartslagverlagende werking van ivabradine de hartfunctie en levensverwachting bij deze patiënten te verbeteren.
Contra-indicaties Wanneer Procoralan niet mag worden gebruikt
Neem Procoralan niet in
- als u allergisch bent voor ivabradine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als uw rusthartslag vóór de behandeling te laag is (minder dan 70 slagen per minuut);
- als u lijdt aan cardiogene shock (een hartaandoening die in het ziekenhuis wordt behandeld);
- als u lijdt aan een hartritmestoornis;
- als u een hartaanval heeft;
- als u een zeer lage bloeddruk heeft;
- als u lijdt aan onstabiele angina (een ernstige vorm waarbij pijn op de borst zeer vaak en met of zonder inspanning optreedt);
- als u hartfalen heeft dat recentelijk is verergerd;
- als de hartslag uitsluitend door de pacemaker wordt opgelegd;
- als u ernstige leverproblemen heeft;
- als u al geneesmiddelen gebruikt om schimmelinfecties te behandelen (zoals ketoconazol, itraconazol), macrolide-antibiotica (zoals iosamycine, claritromycine, telitromycine of erytromycine via de mond) of geneesmiddelen om hiv-infecties te behandelen (zoals nelfinavir, ritonavir) of nefazodon ( geneesmiddel tegen depressie) of diltiazem, verapamil (gebruikt bij hoge bloeddruk of angina pectoris);
- als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen en geen "gepaste anticonceptie" gebruikt;
- als u zwanger bent of een kind probeert te krijgen;
- als u borstvoeding geeft.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Procoralan inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Procoralan inneemt.
- als u lijdt aan hartritmestoornissen (zoals een onregelmatige hartslag, hartkloppingen, verhoogde pijn op de borst) of ernstige atriale fibrillatie (een vorm van aritmie waardoor het hart onregelmatig gaat kloppen), of een "elektrocardiogram (ECG) stoornis genaamd" syndroom van de lange QT ",
- als u snel moe wordt, zich duizelig of kortademig voelt (dit kan betekenen dat uw hart te langzaam klopt),
- als u last heeft van symptomen van atriumfibrilleren (ongewoon hoge (meer dan 110 slagen per minuut) of een onregelmatige hartslag in rust zonder duidelijke reden waardoor het moeilijk te meten is),
- als u recent een beroerte heeft gehad (hersenaanval),
- als u een lichte tot matige lage bloeddruk heeft,
- als u lijdt aan een ongecontroleerde bloeddruk, met name na een verandering in de antihypertensieve behandeling,
- als u ernstig hartfalen of hartfalen heeft met een afwijking op het elektrocardiogram (ECG) genaamd "bundeltakblok",
- als u lijdt aan een chronische netvliesaandoening,
- als u matige leverproblemen heeft, - als u ernstige nierproblemen heeft.
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor of tijdens het gebruik van Procoralan.
Kinderen
Procoralan mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Procoralan veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, aangezien uw dosis procoralan mogelijk moet worden gecontroleerd of aangepast:
- fluconazol (een antischimmelmiddel)
- rifampicine (een antibioticum)
- barbituraten (voor slapeloosheid of epilepsie)
- fenytoïne (voor epilepsie)
- Hypericum perforatum of sint-janskruid (kruidenproduct gebruikt voor depressie)
- geneesmiddelen die het QT-interval verlengen om ritmestoornissen of andere aandoeningen te behandelen, zoals:
- kinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodaron (voor de behandeling van hartritmestoornissen)
- bepridil (voor de behandeling van angina pectoris)
- bepaalde soorten geneesmiddelen om angst, schizofrenie of andere psychosen te behandelen (zoals pimozide, ziprasidon, sertindol)
- geneesmiddelen tegen malaria (zoals mefloquine of halofantrine)
- intraveneuze erytromycine (een antibioticum)
- pentamidine (een pesticide)
- cisapride (gebruikt bij gastro-oesofageale reflux)
- Sommige soorten diuretica die lage kaliumspiegels in het bloed kunnen veroorzaken, zoals furosemide, hydrochloorthiazide, indapamide (gebruikt voor de behandeling van oedeem, voor hoge bloeddruk)
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruitsap tijdens het gebruik van Procoralan.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Procoralan niet als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden (zie "Wanneer mag u Procoralan niet gebruiken"). Als u zwanger bent en Procoralan heeft gebruikt, neem dan contact op met uw arts.
Gebruik Procoralan niet als u kinderen kunt krijgen, tenzij u passende anticonceptie gebruikt (zie "Wanneer mag u Procoralan niet gebruiken").
Gebruik Procoralan niet als u borstvoeding geeft (zie "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken"). Neem contact op met uw arts als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, aangezien borstvoeding moet worden gestaakt als u Procoralan gebruikt.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Procoralan kan tijdelijke lichtgevende visuele verschijnselen veroorzaken (een tijdelijke helderheid in het gezichtsveld, zie "Mogelijke bijwerkingen"). Als dit bij u gebeurt, wees dan heel voorzichtig bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines, vooral wanneer er plotselinge veranderingen in de lichtintensiteit kunnen optreden, vooral wanneer u 's nachts rijdt.
Procoralan bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Procoralan gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Procoralan moet bij de maaltijd worden ingenomen.
Als u wordt behandeld voor stabiele angina pectoris
De startdosering mag niet hoger zijn dan tweemaal daags één tablet Procoralan 5 mg. Als u nog steeds symptomen van angina heeft en de dagelijkse dosis van tweemaal daags 5 mg goed verdraagt, kan de dosis worden verhoogd. De onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan tweemaal daags 7,5 mg. Uw arts zal de dosis voorschrijven. De gebruikelijke dosis is één tablet 's morgens en één tablet 's avonds In sommige gevallen (bijvoorbeeld als u op leeftijd bent) kan uw arts de helft van de dosis voorschrijven, bijvoorbeeld een halve tablet van 5 mg Procoralan 5 mg (wat overeenkomt met 2,5 mg ivabradine) ochtend en een halve tablet van 5 mg 's avonds.
Als u wordt behandeld voor chronisch hartfalen
De gebruikelijke aanbevolen startdosering is tweemaal daags één Procoralan 5 mg tablet, indien nodig te verhogen tot één Procoralan 7,5 mg tablet tweemaal daags. Uw arts zal beslissen over de meest geschikte dosis. De gebruikelijke dosering is één tablet 's morgens en één tablet 's avonds. In sommige gevallen (bijvoorbeeld als u op leeftijd bent) kan uw arts u voorschrijven de dosis te halveren, dwz een halve tablet van 5 mg Procoralan 5 mg (wat overeenkomt met 2,5 mg ivabradine) 's morgens en een halve tablet van 5 mg de avond.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Procoralan heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Procoralan heeft ingenomen dan u zou mogen
Een hoge dosis Procoralan kan ervoor zorgen dat u zich buiten adem of moe voelt omdat uw hartslag te veel is vertraagd. Als dit gebeurt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Procoralan in te nemen
Als u bent vergeten een dosis Procoralan in te nemen, neem dan de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. De kalender die op de blisterverpakking met de tabletten is gedrukt, zal u helpen herinneren wanneer u uw dosis heeft ingenomen. laatste tablet door Procoralan.
Als u stopt met het innemen van Procoralan
Aangezien de behandeling van angina of chronisch hartfalen gewoonlijk voor het leven is, dient u uw arts te raadplegen voordat u stopt met het gebruik van dit geneesmiddel.Als u de indruk heeft dat het effect van Procoralan te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Procoralan
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De frequentie van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld, wordt beschreven aan de hand van de volgende conventie:
zeer vaak: kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten
vaak: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
soms: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiënten
zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 patiënten
zeer zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten
niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
De meest voorkomende bijwerkingen van dit geneesmiddel zijn dosisafhankelijk en houden verband met het werkingsmechanisme:
Heel gewoon:
Heldere visuele verschijnselen (korte momenten van verhoogde helderheid, meestal veroorzaakt door plotselinge veranderingen in lichtintensiteit) Ze kunnen ook worden omschreven als een halo, gekleurde flitsen, beeldstoring of meerdere afbeeldingen. Deze verschijnselen ontwikkelen zich over het algemeen in de eerste twee maanden van de behandeling, waarna ze herhaaldelijk kunnen optreden en verdwijnen tijdens of na de behandeling. Vaak: Verandering in de hartfunctie (symptomen zijn een vertraging van de hartslag). Deze verschijnselen treden met name op in de eerste 2-3 maanden vanaf het begin van de behandeling.Er zijn ook andere bijwerkingen gemeld:
Gemeenschappelijk:
Snelle en onregelmatige samentrekking van het hart, abnormale waarneming van de hartslag, ongecontroleerde bloeddruk, hoofdpijn, duizeligheid en wazig zien (wazig zien).
Ongewoon:
Hartkloppingen en onregelmatige hartslag, misselijkheid (misselijkheid), constipatie, diarree, buikpijn, duizeligheid (duizeligheid), ademhalingsmoeilijkheden (dyspneu), spierkrampen, veranderingen in laboratoriumparameters: hoge bloedspiegels van urinezuur, overmatige eosinofielen (een type witte bloedcel) en verhoogd creatinine (afbraakproduct van spieren) in het bloed, huiduitslag, angio-oedeem (zoals zwelling van het gezicht, de tong of de keel, moeite met ademhalen of slikken), lage bloeddruk, flauwvallen, zich moe voelen, zich zwak voelen , abnormaal hartspoor op ECG, dubbelzien, verminderd gezichtsvermogen.
Bijzonder:
Netelroos, jeuk, roodheid van de huid, malaise.
Erg zeldzaam:
Onregelmatige hartslag.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. * Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en blister na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Procoralan
- De werkzame stof is ivabradine (als hydrochloride). Procoralan 5 mg: Een filmomhulde tablet bevat 5 mg ivabradine (overeenkomend met 5,390 mg ivabradinehydrochloride). Procoralan 7,5 mg: één filmomhulde tablet bevat 7,5 mg ivabradine (overeenkomend met 8,085 mg ivabradinehydrochloride).
- De andere stoffen in de tabletkern zijn: lactosemonohydraat, magnesiumstearaat (E470B), maïszetmeel, maltodextrine, colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551) en in de tabletomhulling: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), macrogol 6000 , glycerol (E422), magnesiumstearaat (E470B), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Procoralan er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Procoralan 5 mg-tabletten zijn zalmkleurig, langwerpig, filmomhuld, met een breukstreep aan beide kanten, met de inscriptie "5" aan de ene kant en aan de andere kant.
Procoralan 7,5 mg tabletten zijn zalmkleurige, driehoekige, filmomhulde tabletten met de inscriptie "7.5" aan de ene kant en aan de andere kant.
De tabletten zijn verkrijgbaar in kalenderverpakkingen (aluminium/PVC blisterverpakkingen) met 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 tabletten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PROCORALAN 5 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén filmomhulde tablet bevat 5 mg ivabradine (overeenkomend met 5,390 mg ivabradine als hydrochloride).
Hulpstof met bekend effect: 63,91 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tablet met een breukstreep aan beide zijden en de inscriptie "5" aan één zijde.
De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris.
Ivabradine is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris bij volwassenen met coronaire hartziekte en een normaal sinusritme en een hartfrequentie 70 bpm Ivabradine is geïndiceerd:
- bij volwassenen die het gebruik van bètablokkers niet kunnen verdragen of die een contra-indicatie hebben voor het gebruik van bètablokkers
- of in combinatie met bètablokkers bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn met een optimale dosis bètablokker
Behandeling van chronisch hartfalen
Ivabradine is geïndiceerd bij chronisch hartfalen NYHA klasse II tot IV met systolische disfunctie, bij patiënten met sinusritme en bij wie de hartfrequentie ≥ 75 bpm is, in combinatie met conventionele therapie inclusief behandeling met een bètablokker of als therapie met een bètablokker is gecontra-indiceerd of wordt niet verdragen (zie rubriek 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Voor de verschillende sterktes zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris
Het wordt aanbevolen dat de beslissing om de behandeling te starten of te titreren wordt genomen na herhaalde hartslagmetingen, een ECG of 24-uurs ambulante monitoring.
De startdosering van ivabradine mag niet hoger zijn dan 5 mg tweemaal daags bij patiënten jonger dan 75 jaar. Als de patiënt na 3-4 weken behandeling nog steeds symptomatisch is, als de startdosis goed wordt verdragen en als de hartslag in rust boven 60 bpm blijft, kan de dosis worden verhoogd tot de eerstvolgende hogere dosis bij patiënten die 2,5 mg krijgen. tweemaal daags of tweemaal daags 5 mg. De onderhoudsdosering mag niet hoger zijn dan tweemaal daags 7,5 mg.
Als er binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling geen verbetering van de angina-symptomen is, moet de behandeling met ivabradine worden stopgezet.
Bovendien, als er slechts een beperkte symptomatische respons is en als er binnen drie maanden geen klinisch relevante verlaging van de hartslag in rust is, moet worden overwogen de behandeling te staken.
Als tijdens de behandeling de hartslag in rust daalt tot onder 50 slagen per minuut (bpm) of als de patiënt symptomen meldt die verband houden met bradycardie, zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, moet de dosering worden getitreerd, waarbij ook rekening wordt gehouden met de laagste dosis van 2,5 mg tweemaal per dag (tweemaal daags een halve tablet van 5 mg). Na dosisverlaging moet de hartslag worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). De behandeling dient te worden gestaakt als de hartslag onder 50 bpm blijft of als de symptomen van bradycardie aanhouden ondanks dosisverlaging.
Behandeling van chronisch hartfalen
De behandeling mag alleen worden gestart bij patiënten met stabiel hartfalen. Het verdient aanbeveling dat de behandelend arts ervaring heeft met de behandeling van chronisch hartfalen.
De gebruikelijke aanbevolen startdosering van ivabradine is tweemaal daags 5 mg. Na twee weken behandeling kan de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 7,5 mg als de hartslag in rust continu hoger is dan 60 hsm, of verlaagd worden tot tweemaal daags 2,5 mg (een halve tablet). de hartslag continu onder de 50 slagen per minuut blijft of als u symptomen heeft die verband houden met bradycardie, zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie. Als de hartslag tussen 50 en 60 slagen per minuut ligt, moet de dosis van tweemaal daags 5 mg worden gehandhaafd.
Als de hartslag in rust tijdens de behandeling voortdurend daalt tot onder de 50 slagen per minuut (bpm) of als de patiënt symptomen meldt die verband houden met bradycardie, moet de dosering worden verlaagd tot de eerstvolgende lagere dosis bij patiënten die tweemaal daags 7, 5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. . Als de hartslag in rust voortdurend boven de 60 slagen per minuut stijgt, kan de dosis worden getitreerd naar de eerstvolgende hogere dosis bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg innemen.
De behandeling dient te worden gestaakt als de hartslag onder 50 bpm blijft of als de symptomen van bradycardie aanhouden (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Oudere patiënten
Bij patiënten van 75 jaar of ouder dient een lagere startdosering (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve tablet van 5 mg tweemaal daags) te worden overwogen alvorens de dosis indien nodig te verhogen.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en een creatinineklaring van meer dan 15 ml/min (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 15 ml/min. Ivabradine moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiëntengroep.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van ivabradine aan patiënten met een matige leverfunctiestoornis Ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, aangezien het niet is onderzocht bij deze patiëntengroep en een grote toename van de systemische concentratie wordt verwacht (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van ivabradine bij de behandeling van chronisch hartfalen bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
De beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
De tabletten moeten tweemaal daags oraal worden ingenomen, d.w.z. eenmaal 's morgens en eenmaal 's avonds, tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).
04.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
- Hartslag in rust lager dan 70 slagen per minuut, vóór de behandeling
- Cardiogene shock
- Acuut myocardinfarct
- Ernstige hypotensie (
- Ernstige leverinsufficiëntie
- Sinusknoopsyndroom
- Sino-atriaal blok
- Acuut of onstabiel hartfalen
- Mensen met pacemakers (hartslag uitsluitend ingesteld door de pacemaker)
- Instabiele angina
- Derde graads AV-blok
- In combinatie met krachtige cytochroom P450 3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol), macrolide-antibiotica (claritromycine, erytromycine per os, iosamycine, telithromycine), HIV-proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubrieken 4.5 en 5.2)
- In combinatie met verapamil of diltiazem die matige CYP3A4-remmers zijn met hartslagverlagende eigenschappen (zie rubriek 4.5)
- Zwangerschap, borstvoeding en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen passende anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6)
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Speciale waarschuwingen
Gebrek aan voordeel in klinische uitkomsten bij patiënten met symptomatische chronische stabiele angina pectoris
Ivabradine is alleen geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, aangezien ivabradine geen voordeel heeft laten zien op cardiovasculaire uitkomsten (bijv. myocardinfarct of cardiovasculaire sterfte) (zie rubriek 5.1).
Hartslagmeting
Aangezien de hartslag in de loop van de tijd aanzienlijk kan fluctueren, moet bij het bepalen van de hartslag voordat de behandeling met ivabradine wordt gestart en bij het overwegen van dosistitratie bij patiënten die ivabradine krijgen, herhaalde hartslagmetingen worden overwogen, een ECG of 24-uurs poliklinische monitoring. Het bovenstaande geldt ook voor patiënten met een lage hartslag, vooral wanneer de hartslag daalt tot onder 50 bpm, of na een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Hartritmestoornissen
Ivabradine is niet effectief bij de behandeling of preventie van hartritmestoornissen en zal waarschijnlijk zijn werkzaamheid verliezen wanneer een tachyaritmie (d.w.z. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie) optreedt. Ivabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriale fibrillatie of andere hartritmestoornissen die de functie verstoren van de sinusknoop.
Bij patiënten die met ivabradine worden behandeld, is het risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren verhoogd (zie rubriek 4.8). Boezemfibrilleren is het vaakst gemeld bij patiënten die gelijktijdig amiodaron of krachtige anti-aritmica van klasse I gebruiken. Het wordt aanbevolen dat patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig worden gecontroleerd op atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal). bijvoorbeeld in het geval van verergerde angina, hartkloppingen, onregelmatige pols).
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van atriumfibrilleren en moeten worden geadviseerd om contact op te nemen met hun arts als deze tekenen en symptomen optreden.
Als zich tijdens de behandeling atriumfibrilleren ontwikkelt, moet de afweging van voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling met ivabradine zorgvuldig worden heroverwogen.
Patiënten met chronisch hartfalen die zich presenteren met intraventriculaire geleidingsdefecten (linkerbundelbundelblok, rechterbundelbundelblok) en ventriculaire dyssynchronie moeten nauwlettend worden gevolgd.
Gebruik bij patiënten met tweedegraads AV-blok
Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een tweedegraads AV-blok.
Gebruik bij patiënten met een verlaagde hartslag
Ivabradine dient niet te worden toegediend aan patiënten met een rusthartslag die vóór de behandeling lager is dan 70 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling de hartslag in rust voortdurend daalt tot onder 50 bpm of als de patiënt symptomen meldt die verband houden met bradycardie, zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, moet de dosis worden verlaagd of moet de behandeling worden stopgezet. 50 bpm of als symptomen als gevolg van bradycardie aanhouden (zie rubriek 4.2).
Combinatie met calciumkanaalblokkers
Het gecombineerde gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartslag verlagen, zoals verapamil of diltiazem, is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Er was geen bezorgdheid over de veiligheid van de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine-type calciumkanaalblokkers zoals amlodipine. "Bijkomende werkzaamheid" van ivabradine in combinatie met calciumkanaalblokkers van het dihydropyridine-type is niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Chronisch hartfalen
Hartfalen moet stabiel zijn voordat behandeling met ivabradine wordt overwogen.Ivabradine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met NYHA functionele klasse IV hartfalen, aangezien er beperkte gegevens beschikbaar zijn over deze populatie.
Hartinfarct
Het gebruik van ivabradine onmiddellijk na een beroerte wordt niet aanbevolen, aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn.
Visuele functie
Ivabradine beïnvloedt de retinale functie (zie rubriek 5.1) Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor een toxisch effect van ivabradine op de retina, maar de effecten op de retinale functie van een langdurige behandeling zijn momenteel niet bekend, tot één jaar. Bij onverwachte verslechtering van het gezichtsvermogen dient te worden overwogen de behandeling te staken.Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met retinitis pigmentosa.
Voorzorgsmaatregelen voor gebruik
Patiënten met hypotensie
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met lichte tot matige hypotensie en daarom moet ivabradine bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.Ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk
Boezemfibrilleren - Hartritmestoornissen
Er zijn geen aanwijzingen voor een risico op (overmatige) bradycardie bij terugkeer naar het sinusritme wanneer farmacologische cardioversie wordt toegepast bij patiënten die ivabradine krijgen. Bij gebrek aan uitgebreide gegevens moet echter 24 uur na de laatste inname van ivabradine een niet-urgente elektrische cardioversie (DC) worden overwogen.
Gebruik bij patiënten met een aangeboren lang QT-syndroom of die worden behandeld met QT-verlengende geneesmiddelen
Het gebruik van ivabradine bij patiënten met een aangeboren lang QT-syndroom of die worden behandeld met QT-verlengende geneesmiddelen moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Als de combinatie noodzakelijk blijkt, moet zorgvuldige hartbewaking worden uitgevoerd.
Een verlaagde hartslag, zoals die veroorzaakt door ivabradine, kan de verlenging van het QT-interval verergeren, wat kan leiden tot ernstige aritmieën, en in het bijzonder Draait teen.
Hypertensieve patiënten die veranderingen in de antihypertensieve behandeling nodig hebben
In de SHIFT-studie rapporteerden meer patiënten episoden van verhoogde bloeddruk terwijl ze ivabradine gebruikten (7,1%) dan patiënten die placebo kregen (6,1%). Deze episodes kwamen vaker voor kort nadat de antihypertensieve behandeling was veranderd, waren van voorbijgaande aard en hadden geen invloed op het effect van de behandeling met ivabradine.
Wanneer de behandeling wordt aangepast bij patiënten met chronisch hartfalen die ivabradine krijgen, moet de bloeddruk na een geschikt tijdsinterval worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
Aangezien de tabletten lactose bevatten, mogen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Combinaties niet aanbevolen
Geneesmiddelen die QT . verlengen
- Cardiovasculaire geneesmiddelen die QT verlengen (bijv. kinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodaron)
- Niet-cardiovasculaire geneesmiddelen die QT verlengen (bijv. pimozide, ziprasidon, sertindol, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, intraveneuze erytromycine)
Gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire QT-verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden, aangezien verlenging van het QT-interval kan worden verergerd door een verlaagde hartslag Als de combinatie noodzakelijk blijkt, dient zorgvuldige aandacht te worden besteed aan hartbewaking (zie rubriek 4.4) .
Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen
Diuretica die kaliumverlies veroorzaken (thiazidediuretica en lisdiuretica): Hypokaliëmie kan het risico op aritmieën verhogen. Aangezien ivabradine bradycardie kan veroorzaken, is het resultaat van de combinatie van hypokaliëmie en bradycardie een predisponerende factor voor ernstige aritmieën, vooral bij patiënten met zowel aangeboren als geneesmiddelgeïnduceerd lang QT-syndroom.
Farmacokinetische interacties
Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradine wordt alleen gemetaboliseerd door CYP3A4 en is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.Van Ivabradine is aangetoond dat het het metabolisme en de plasmaconcentraties van andere CYP3A4-substraten (zwakke, matige en krachtige remmers) niet beïnvloedt. CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen een interactie aangaan met ivabradine en het metabolisme en de farmacokinetiek ervan beïnvloeden tot een klinisch significant niveau. Onderzoeken naar geneesmiddelinteracties hebben aangetoond dat CYP3A4-remmers de plasmaconcentraties van ivabradine verhogen, terwijl geneesmiddelinductoren afnemen. Een verhoging van de plasmaconcentratie van ivabradine kan gepaard gaan met een risico op overmatige bradycardie (zie rubriek 4.4).
Contra-indicaties om in combinatie te gebruiken
Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol), macrolide-antibiotica (claritromycine, erytromycine per osis gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). De krachtige CYP3A4-remmers ketoconazol (200 mg eenmaal daags) en iosamycine (1 g eenmaal daags) verhogen de gemiddelde plasma-ivabradineconcentratie met een factor 7-8.
Matige CYP3A4-remmers: Specifieke interactiestudies bij gezonde vrijwilligers en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met hartslagverlagende geneesmiddelen zoals diltiazem of verapamil leidt tot een verhoging van de ivabradineconcentratie (toename van de oppervlakte onder de curve). 2-3 keer) en een extra verlaging van de hartslag van 5 hsm. Gelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gecombineerd gebruik niet aanbevolen
Grapefruitsap: ivabradineconcentratie wordt verdubbeld na gelijktijdige toediening met grapefruitsap. Daarom moet de inname van grapefruitsap worden vermeden.
Voorzorg voor gebruik in combinatie
- Matige CYP3A4-remmers: Het gebruik van ivabradine in combinatie met andere matige CYP3A4-remmers (bijv. fluconazol) kan worden overwogen bij een startdosering van 2,5 mg tweemaal daags en als de rusthartslag hoger is dan 70 slagen per minuut, moet de hartslag worden gecontroleerd.
- CYP3A4-inductoren: CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum perforatum [Sint-janskruid]) kan de concentratie en activiteit van ivabradine verminderen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren kan een dosisaanpassing van ivabradine vereisen. Het is aangetoond dat gecombineerd gebruik van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid resulteert in een verlaging van de AUC van ivabradine met 50%. De inname van sint-janskruid moet tijdens de behandeling met ivabradine worden beperkt.
Ander gebruik in associatie
Specifieke onderzoeken naar geneesmiddelinteracties hebben geen klinisch significante effecten aangetoond op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van ivabradine voor de volgende geneesmiddelen: protonpompremmers (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlopidine, lacipidine ), digoxine en warfarine Verder waren er geen klinisch significante effecten van ivabradine op de farmacokinetiek van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine en op de farmacodynamiek van aspirine.
Tijdens klinische proeven doorslaggevend Fase III de volgende geneesmiddelen zijn routinematig gecombineerd met ivabradine zonder enig bewijs van veiligheid: angiotensineconverterende enzymremmers, angiotensine II-antagonisten, bètablokkers, diuretica, anti-aldosteronmiddelen, nitraten kort- en langdurig, HMG-CoA-reductaseremmers , fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere antibloedplaatjesgeneesmiddelen.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geschikte anticonceptiemaatregelen nemen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.3).
Zwangerschap
Gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen zijn niet beschikbaar of zijn beperkt in aantal. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond. Deze studies hebben embryotoxische en teratogene effecten aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is daarom niet bekend. ivabradine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Voedertijd
Dierstudies tonen aan dat ivabradine wordt uitgescheiden in de melk, daarom is ivabradine gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die een behandeling met ivabradine nodig hebben, moeten stoppen met borstvoeding geven en een alternatieve voedingswijze voor de baby kiezen.
Vruchtbaarheid
Studies bij ratten lieten geen effect zien op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er werd een specifiek onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers om de mogelijke invloed van ivabradine op de rijvaardigheid te evalueren en er werd geen verandering in de rijvaardigheid gevonden. In postmarketingervaring zijn echter gevallen van verminderde rijvaardigheid gemeld als gevolg van visuele symptomen. Ivabradine kan voorbijgaande lichtverschijnselen veroorzaken die voornamelijk uit fosfenen bestaan (zie rubriek 4.8). Het mogelijke optreden van deze lichtverschijnselen moet in overweging worden genomen bij het autorijden of het bedienen van machines in situaties waarin plotselinge veranderingen in de lichtintensiteit kunnen optreden, vooral bij nachtelijke autorijden.
Ivabradine heeft geen invloed op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ivabradine is onderzocht in klinische onderzoeken waarbij bijna 45.000 patiënten betrokken waren. De meest voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen bij ivabradine, lichtverschijnselen (fosfenen) en bradycardie, zijn dosisafhankelijk en zijn gecorreleerd met het farmacologische effect van het geneesmiddel.
Tabel met bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken en zijn weergegeven met de volgende frequentie: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
* Frequentie berekend op basis van klinische onderzoeken voor bijwerkingen gemeld uit spontane meldingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lichtverschijnselen (fosfenen) werden gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven als een "voorbijgaande verhoogde helderheid in een" beperkt gebied van het gezichtsveld. Ze worden meestal veroorzaakt door plotselinge veranderingen in de lichtintensiteit Fosfenen kunnen ook worden beschreven als een halo, beelddecompositie (stroboscopische of caleidoscopische effecten), intens gekleurd licht of meerdere beelden (retinale persistentie). Het verschijnen van fosfenen treedt meestal op binnen de eerste twee maanden van de therapie, waarna ze herhaaldelijk kunnen optreden.
Van fosfenen wordt over het algemeen gerapporteerd dat ze van milde of matige intensiteit zijn. Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling en de meerderheid (77,5%) verdween tijdens de behandeling. Minder dan 1% van de patiënten veranderde hun dagelijkse gewoonten of moest de behandeling stopzetten vanwege fosfenen.
Bradycardie werd gemeld door 3,3% van de patiënten, meestal tijdens de eerste 2-3 maanden na aanvang van de behandeling.0,5% van de patiënten had ernstige bradycardie met een hartfrequentie van minder dan of gelijk aan 40 bpm.
In de SIGNIFY-studie werd atriumfibrilleren waargenomen bij 5,3% van de patiënten die ivabradine gebruikten, vergeleken met 3,8% van de patiënten in de placebogroep. In een gepoolde analyse van alle dubbelblinde gecontroleerde Fase II/III klinische onderzoeken met een duur van ten minste drie maanden, waaraan meer dan 40.000 patiënten deelnamen, was de incidentie van atriumfibrilleren 4,86% bij met ivabradine behandelde patiënten, vergeleken met 4,08% van de controlegroep, die komt overeen met een hazard ratio van 1,26, 95% BI [1,15-1,39].
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website: www. agenziafarmaco .gov.it / it / managers van het Italiaanse Geneesmiddelenbureau.
04.9 Overdosering
Symptomen
Overdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).
Beheer
Ernstige bradycardie moet symptomatisch worden behandeld in een gespecialiseerde setting. In het geval van bradycardie met een slechte hemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneus gebruik van bèta-agonisten zoals isoprenaline worden overwogen. Indien nodig kan tijdelijke elektrostimulatie van het hart worden ingesteld.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: harttherapie.
ATC-code: C01EB17.
Werkingsmechanisme
Ivabradine is een geneesmiddel dat selectief de hartslag verlaagt door selectieve en specifieke remming van de stroom van de pacemaker DE f, die de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop regelt en de hartslag regelt. Cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effect op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, noch op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.
Ivabradine kan ook interageren met stroom DE h aanwezig is in het netvlies en die kenmerken heeft die zeer dicht bij die van de hartstroom liggen DE F. Deze stroom grijpt in in het temporele resolutieproces van het visuele systeem, waardoor de retinale reactie op intense lichtstimuli wordt verminderd. In sommige triggerende omstandigheden (bijv. snelle veranderingen in helderheid) kan een gedeeltelijke remming van DE h van de kant van ivabradine ligt ten grondslag aan de lichtverschijnselen die soms door patiënten worden gemeld Lichtverschijnselen (fosfenen) worden beschreven als een "tijdelijke verhoogde helderheid in een" beperkt gebied van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).
Farmacodynamische effecten
De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij de mens is een specifieke dosisafhankelijke verlaging van de hartslag. Analyse van een verlaagde hartslag met doses tot 20 mg tweemaal daags geeft aan dat er een neiging is om een plateau te bereiken, wat overeenkomt met het verminderde risico op ernstige bradycardie met een frequentie lager dan 40 bpm (zie rubriek 4.8).
Bij normaal aanbevolen doses is de verlaging van de hartslag ongeveer 10 slagen per minuut in rust en tijdens inspanning. Dit leidt tot een vermindering van de hartbelasting en het zuurstofverbruik door het myocardium. Ivabradine heeft geen invloed op de intracardiale geleiding, contractiliteit (afwezigheid van negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:
- in elektrofysiologische klinische onderzoeken had ivabradine geen effect op de atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden of het gecorrigeerde QT-interval;
- bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie (linkerventrikelejectiefractie (LVEF) tussen 30 en 45%), had ivabradine geen nadelig effect op de ejectiefractie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De anti-angineuze en anti-ischemische werkzaamheid van ivabradine werd geëvalueerd in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde klinische onderzoeken (drie versus placebo en de andere versus respectievelijk atenolol en amlodipine). Deze onderzoeken omvatten in totaal 4.111 patiënten met angina pectoris. , waarvan 2.617 behandeld met ivabradine.
Ivabradine 5 mg tweemaal daags bleek effectief te zijn op de parameters van de inspanningstest binnen 3-4 weken behandeling De werkzaamheid werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags. Met name het extra voordeel ten opzichte van de dosis van 5 mg tweemaal daags werd vastgesteld in een gecontroleerd onderzoek in vergelijking met atenolol: de totale duur van de inspanning, beoordeeld op de minimale werkzaamheidswaarde, was na één maand behandeling met ongeveer 1 minuut verhoogd met 5 mg tweemaal daags. dagelijks en verder verbeterd met bijna 25 seconden na een daaropvolgende periode van 3 maanden van geforceerde titratie tot tweemaal daags 7,5 mg In deze studie zijn de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten ≥ 65 jaar. De werkzaamheid van tweemaal daags 5 en 7,5 mg op de ergometrische testparameters bleek consistent te zijn in alle onderzoeken (totale duur van de inspanning, tijd tot stopzetting van de stresstest voor angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot aanvang van de 1 mm ST-segmentverplaatsing) en ging gepaard met een afname van ongeveer 70% in de frequentie van angina-aanvallen.Het tweemaal daagse regime gaf een "uniforme werkzaamheid in" een periode van 24 uur.
In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij 889 patiënten, toonde ivabradine, gegeven naast atenolol 50 mg eenmaal daags, een additieve werkzaamheid op alle inspanningstestparameters (ETT) op het dieptepunt van de geneesmiddelactiviteit (12 uur na orale inname).
In een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie bij 725 patiënten vertoonde ivabradine geen additieve werkzaamheid naast amlodipine 10 mg eenmaal daags op het dalpunt van de geneesmiddelactiviteit (12 uur na orale inname), terwijl een additieve werkzaamheid werd aangetoond op de piek (3- 4 uur na orale inname).
In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij 1.277 patiënten, toonde ivabradine een statistisch significante additieve werkzaamheid op de behandelingsrespons (gedefinieerd als vermindering van ten minste 3 angina-aanvallen per week en/of verlenging van de tijd met ten minste 60 seconden tot subniveau). mm van het ST-segment tijdens de stresstest al loopband) naast amlodipine 5 mg eenmaal daags of nifedipine GITS 30 mg eenmaal daags, met een minimale geneesmiddelactiviteit (12 uur na orale inname van ivabradine) gedurende een behandelingsperiode van 6 weken (OR = 1, 3, 95% BI [1,0 -1,7]; p = 0,012). Ivabradine vertoonde geen additieve werkzaamheid op de andere inspanningstestparameters (secundaire eindpunten) bij de minimale activiteit van het geneesmiddel, terwijl wel een additieve werkzaamheid werd aangetoond bij piekactiviteit (3-4 uur na orale ivabradine). inname).
De werkzaamheid van ivabradine bleef volledig behouden tijdens de behandelingsperioden van 3 of 4 maanden in de klinische werkzaamheidsonderzoeken. Er was geen bewijs van de ontwikkeling van geneesmiddeltolerantie (verlies van werkzaamheid) tijdens de behandeling, noch van enig fenomeen terugkaatsen na abrupte stopzetting van de behandeling. De anti-angineuze en anti-ischemische effecten van ivabradine gingen gepaard met een dosisafhankelijke verlaging van de hartslag en met een significante verlaging van het snelheidsdrukproduct (hartslag x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning. De effecten op de bloeddruk en de perifere vaatweerstand waren gering en klinisch niet significant.
Een aanhoudende verlaging van de hartslag werd aangetoond bij patiënten die gedurende ten minste één jaar met ivabradine werden behandeld (n = 713). Er werd geen invloed op het metabolisme van lipiden of koolhydraten waargenomen.
De anti-angineuze en anti-ischemische werkzaamheid van ivabradine blijft ook behouden bij diabetespatiënten (n = 457) met een veiligheidsprofiel dat vergelijkbaar is met dat waargenomen in de algemene populatie.
Een grote uitkomststudie, BEAUTIFUL, werd uitgevoerd bij 10917 patiënten met coronaire hartziekte en linkerventrikeldisfunctie (LVEF acuut myocardinfarct of ziekenhuisopname voor nieuw ontstaan of verergerend hartfalen. De studie toonde geen verschil in de samengestelde primaire uitkomstmaat in de ivabradine groep versus de placebogroep (ivabradine relatief risico: placebo 1,00, p = 0,945).
In de post-hocanalyse van een subgroep van patiënten met symptomatische angina bij randomisatie (n = 1507), waren er geen veiligheidsrapporten van cardiovasculair overlijden, ziekenhuisopname voor acuut myocardinfarct of hartfalen (ivabradine 12, 0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).
Een grote klinische uitkomststudie, SIGNIFY, werd uitgevoerd bij 19.102 patiënten met coronaire hartziekte en zonder klinisch duidelijk hartfalen (LVEF> 40%), naast optimale achtergrondtherapie. Er werd een dosering gebruikt die hoger was dan de goedgekeurde dosering (aanvangsdosis 7,5 mg tweemaal daags (5 mg tweemaal daags bij een leeftijd ≥ 75 jaar) en getitreerd tot tweemaal daags 10 mg.). Het belangrijkste werkzaamheidscriterium was de samenstelling van cardiovasculaire sterfte of niet-fataal myocardinfarct. De studie liet geen verschil zien in de frequentie van het samengestelde primaire eindpunt (PCE) in de ivabradinegroep versus de placebogroep (relatief risico ivabradine/placebo 1,08, p = 0,197). Bradycardie werd gemeld bij 17,9% van de patiënten in de ivabradinegroep ( 2,1% in de placebogroep) 7,1% van de patiënten kreeg tijdens het onderzoek verapamil, diltiazem of krachtige CYP3A4-remmers.
Een statistisch significante kleine toename in PCE werd waargenomen bij een vooraf gespecificeerde subgroep van patiënten met angina bij baseline, CCS klasse II of hoger (n = 12.049) (jaarlijkse percentages 3,4% vs 2,9%, relatief risico ivabradine / placebo 1,18, p = 0,018) , maar niet in de subgroep van de totale angina-patiëntenpopulatie in CCS ≥ I-klasse (n = 14.286) (relatief risico ivabradine / placebo 1,11, p = 0,110).
De in het onderzoek gebruikte dosis, hoger dan de goedgekeurde, verklaarde de verkregen resultaten niet volledig.
De SHIFT-studie is een grote, multicenter, internationale, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar uitkomsten bij 6.505 volwassen patiënten met chronisch hartfalen (vanaf ≥4 weken), NYHA klasse II tot IV, met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF ≤ 35%) en een hartslag in rust ≥ 70 hsm.
Patiënten kregen conventionele therapie met bètablokkers (89%), ACE-remmers en/of angiotensine II-antagonisten (91%), diuretica (83%) en anti-aldosteronmiddelen (60%) In de groep die met ivabradine werd behandeld, 67 % van de patiënten werd behandeld met tweemaal daags 7,5 mg Mediane follow-up was 22,9 maanden Behandeling met ivabradine ging gepaard met een gemiddelde verlaging van de hartfrequentie van 15 bpm vergeleken met 80 bpm bij baseline. Het verschil in hartfrequentie tussen de ivabradine-arm en placebo was 10,8 slagen per minuut na 28 dagen, 9,1 slagen per minuut na 12 maanden en 8,3 slagen per minuut na 24 maanden.
De studie toonde een klinisch en statistisch significante relatieve risicoreductie van 18% aan in de frequentie van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen (hazard ratio: 0,82, 95% BI [0,75; 0,90] - p
Effect van behandeling op het primaire samengestelde eindpunt, zijn componenten en secundaire eindpunten
De waargenomen verlaging van het primaire eindpunt bleef behouden ongeacht geslacht, NYHA-classificatie, ischemische of niet-ischemische etiologie van hartfalen en voorgeschiedenis van diabetes of hypertensie.
In de subgroep van patiënten met CF ≥ 75 bpm (n = 4.150), werd een grotere afname van het primaire samengestelde eindpunt van 24% waargenomen (hazard ratio: 0,76, 95% BI [0,68; 0,85] -p
In deze subgroep van patiënten komt het veiligheidsprofiel van ivabradine overeen met dat van de totale populatie.
Een significant effect op het primaire samengestelde eindpunt werd waargenomen in de totale groep patiënten die bètablokkertherapie kregen (hazard ratio: 0,85, 95% BI [0,76; 0,94]).
In de subgroep van patiënten met CF ≥ 75 bpm en bij de optimale aanbevolen dosis bètablokker, werd geen statistisch significant voordeel waargenomen op het primaire samengestelde eindpunt (hazard ratio: 0,97, 95% BI [0,74; 1,28]) en andere secundaire eindpunten, waaronder ziekenhuisopname wegens verergering van hartfalen (hazard ratio: 0,79, 95% BI [0,56; 1,10]) of overlijden door hartfalen (hazard ratio: 0,69, 95% BI [0,31; 1,53]).
Bij de laatste enquête werd een significante verbetering in de NYHA-klasse gemeld: deze verbeterde bij 887 patiënten (28%) die werden behandeld met ivabradine vergeleken met 776 patiënten (24%) die werden behandeld met placebo (p = 0,001).
Pediatrische populatie
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 116 pediatrische patiënten (17 van 6 tot 12 maanden, 36 van 1 tot 3 jaar en 63 van 3 tot 18 jaar) met chronisch hartfalen en gedilateerde cardiomyopathie (DCM) naast de optimale basisbehandeling. 74 patiënten kregen ivabradine (met een verhouding van 2:1). De startdosering was 0,02 mg/kg tweemaal daags in de leeftijdsgroep van 6 tot 12 maanden, 0,05 mg/kg tweemaal daags in de leeftijdsgroep van 1 tot 3 jaar en in de leeftijdsgroep van 1 tot 3 jaar 3 en 18 jaar met lichaamsgewicht lichaamsgewicht ≥ 40 kg. De dosis werd aangepast op basis van de therapeutische respons met een maximale dosis van respectievelijk 0,2 mg/kg tweemaal daags, 0,3 mg/kg tweemaal daags en 15 mg/kg tweemaal daags. In deze studie werd ivabradine toegediend als een orale vloeibare formulering of als een tweemaal daagse tablet. De afwezigheid van farmacokinetische verschillen tussen de 2 formuleringen werd aangetoond in een open-label, gerandomiseerde cross-over studie over twee perioden uitgevoerd bij 24 gezonde volwassen vrijwilligers.
Een verlaging van de hartfrequentie van 20%, zonder bradycardie, werd bereikt bij 69,9% van de patiënten in de ivabradinegroep versus 12,2% in de placebogroep tijdens de titratieperiode van 2 tot 8 weken (odds ratio: E = 17,24, 95% BI [ 5,91; 50,30]).
De gemiddelde dosis ivabradine die resulteerde in een verlaging van de hartslag met 20% was respectievelijk 0,13 ± 0,04 mg/kg tweemaal daags, 0,10 ± 0,04 mg/kg tweemaal daags, dag en 4,1 ± 2,2 mg tweemaal daags in leeftijdssubgroepen van 1 tot 3 jaar , 3 tot 18 jaar en lichaamsgewicht
Na 12 maanden behandeling nam de gemiddelde linkerventrikelejectiefractie toe van 31,8% tot 45,3% in de ivabradinegroep, vergeleken met een stijging van 35,4% tot 42,3% in de placebogroep. C" was een verbetering in de NYHA-klasse bij 37,7% van de patiënten behandeld met ivabradine vergeleken met 25,0% van de patiënten in de placebogroep. Deze verbeteringen waren niet statistisch significant.
Het veiligheidsprofiel gedurende één jaar was vergelijkbaar met dat beschreven bij volwassen patiënten met chronisch hartfalen.
De langetermijneffecten van ivabradine op de groei, puberteit en algemene ontwikkeling, evenals de werkzaamheid op lange termijn van ivabradinetherapie bij kinderen om hart- en vaatziekten/mortaliteit te verminderen, zijn niet onderzocht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Procoralan in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van angina pectoris.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Procoralan bij kinderen jonger dan 6 maanden voor de behandeling van chronisch hartfalen.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Onder fysiologische omstandigheden komt ivabradine snel vrij uit tabletten en is zeer goed oplosbaar in water (> 10 mg/ml) Ivabradine is de S-enantiomeer en er is geen bioconversie aangetoond. in vivo. Het N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij mensen.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening met een plasmapiek die in nuchtere toestand in ongeveer een uur wordt bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van de filmomhulde tabletten is ongeveer 40%, vanwege het first-pass-effect in de darm en de lever.
Voedsel vertraagt de absorptie met ongeveer een uur en verhoogt de aanwezigheid in het plasma met 20 tot 30%. Het wordt aanbevolen om de tablet bij de maaltijd in te nemen om de intra-individuele variabiliteit in concentratie te verminderen (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Ivabradine wordt voor ongeveer 70% aan plasma-eiwitten gebonden en bij patiënten is het distributievolume bij steady-state bijna 100 l. De maximale plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ml (CV = 29%). De gemiddelde steady-state plasmaconcentratie is 10 ng/ml (CV = 38%).
Biotransformatie
Ivabradine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darm door oxidaties die alleen worden gekatalyseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). De belangrijkste actieve metaboliet is het N-desmethylderivaat (S18982), met een concentratie van ongeveer 40% van die van het oorspronkelijke molecuul. Bij het metabolisme van deze actieve metaboliet is ook CYP3A4 betrokken. Ivabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, vertoont geen klinisch relevante inductie of remming van CYP3A4 en het is daarom onwaarschijnlijk dat het het metabolisme of de plasmaconcentraties van CYP3A4-substraten verandert. Daarentegen kunnen krachtige remmers en inductoren de plasmaconcentraties aanzienlijk veranderen. ).
Eliminatie
Ivabradine wordt geëlimineerd met een hoofdhalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) in plasma en een effectieve halfwaardetijd van 11 uur. De totale klaring is ongeveer 400 ml/min en de renale klaring is ongeveer 70 ml/min. Metabolieten worden in gelijke delen uitgescheiden met feces en urine Ongeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Lineariteit / niet-lineariteit
De kinetiek van ivabradine is lineair over het orale dosisbereik van 0,5-24 mg.
Speciale populaties
- Ouderen: Er werden geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen oudere (≥ 65 jaar) of zeer oudere (≥ 75 jaar) patiënten en de algemene bevolking (zie rubriek 4.2).
- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 tot 60 ml/min) op de farmacokinetiek van ivabradine is minimaal, in overeenstemming met de bescheiden bijdrage van de nierklaring (ongeveer 20%) aan de totale excretie ivabradine en zijn belangrijkste metaboliet S18982 ( zie paragraaf 4.2).
- Leverfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score tot 7) is de AUC van vrij ivabradine en zijn belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij proefpersonen met een normale leverfunctie. Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met matige leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
- Pediatrische patiënten: Het farmacokinetische profiel van ivabradine bij pediatrische patiënten met chronisch hartfalen in de leeftijd van 6 maanden tot 18 jaar is vergelijkbaar met het farmacokinetische profiel beschreven bij volwassenen bij toepassing van een op leeftijd en gewicht gebaseerd titratieschema.
Farmacokinetische / farmacodynamische (PK / PD) relatie
Analyse van de PK/PD-relatie toonde aan dat de hartslag praktisch lineair afneemt met toenemende plasmaconcentraties van ivabradine en S18982 voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags. Bij hogere doses is de verlaging van de hartslag niet langer evenredig met de plasmaconcentraties van ivabradine en heeft deze de neiging om een plateau. Hoge concentraties ivabradine, die kunnen optreden wanneer ivabradine gelijktijdig wordt toegediend met krachtige CYP3A4-remmers, kunnen leiden tot een overmatige verlaging van de hartslag, hoewel dit risico wordt verminderd met matige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5). De PK/PD-relatie van ivabradine bij pediatrische patiënten met chronisch hartfalen in de leeftijd van 6 maanden tot 18 jaar is vergelijkbaar met die beschreven bij volwassenen.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheid farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel. Onderzoek naar reproductietoxiciteit heeft aangetoond dat ivabradine geen effect heeft op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten. Wanneer drachtige dieren tijdens de organogenese werden behandeld met doseringen die dicht bij de therapeutische dosering lagen, werd een hogere incidentie van foetussen met defecten waargenomen. foetussen met ectrodactylie bij konijnen.
Bij honden die gedurende één jaar met ivabradine (doses van 2, 7 of 24 mg/kg/dag) werden behandeld, werden reversibele veranderingen in de retinale functie waargenomen, maar deze werden niet geassocieerd met schade aan de oogstructuren. Deze gegevens komen overeen met de farmacologische effecten van ivabradine en zijn toe te schrijven aan de interactie met de huidige DE h geactiveerd in hyperpolarisatie, aanwezig in het netvlies, en die een brede homologie deelt met de stroom van de pacemaker DE F.
Andere langetermijnstudies met herhaalde dosering en carcinogeniteitsstudies brachten geen veranderingen van klinische relevantie aan het licht.
Milieurisicobeoordeling (Milieurisicobeoordeling, WAS)
De milieurisicobeoordeling van ivabradine is uitgevoerd in overeenstemming met de Europese richtlijnen van ERA.
De resultaten van deze beoordelingen ondersteunen de afwezigheid van een milieurisico van ivabradine en ivabradine vormt geen gevaar voor het milieu.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat (E470B)
Maïszetmeel
Maltodextrine
Colloïdaal watervrij silica (E551)
Coatingfilm
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 6000
Glycerol (E422)
Magnesiumstearaat (E470B)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aluminium/PVC blister in kartonnen dozen.
Pakken
Kalenderverpakkingen met 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Frankrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. Nr. 037061037 / E: Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten - verpakking van 56 tabletten
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste toelating: 25/10/2005
Datum van de meest recente verlenging: 25/10/2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
03/2015
