Actieve ingrediënten: Trastuzumab
Herceptin 600 mg oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel
Bijsluiters van Herceptin zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
- Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon
- Herceptin 600 mg oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel
Waarom wordt Herceptin gebruikt? Waar is het voor?
Herceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen binden aan specifieke eiwitten of antigenen. Trastuzumab is ontworpen om selectief te binden aan een antigeen dat humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2 is in grote hoeveelheden aanwezig op het oppervlak van sommige kankercellen en stimuleert hun groei. Wanneer Herceptin zich aan HER2 bindt, stopt het de groei van deze cellen en zorgt ervoor dat ze afsterven.
Uw arts kan Herceptin voorschrijven voor de behandeling van borstkanker (borstkanker) als:
- U heeft vroege borstkanker met hoge niveaus van een eiwit genaamd HER2.
- U heeft uitgezaaide borstkanker (borstkanker die ver van de primaire kanker is uitgezaaid) met hoge niveaus van HER2. Herceptin kan worden voorgeschreven in combinatie met de chemotherapiemedicijnen paclitaxel of docetaxel als de eerste behandeling van uitgezaaide borstkanker of het kan alleen worden voorgeschreven als andere behandelingen niet effectief zijn gebleken. Het wordt ook gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die aromataseremmers worden genoemd voor de behandeling van patiënten met hoge niveaus van HER2- en hormoonreceptor-positieve uitgezaaide borstkanker (kanker die gevoelig is voor de aanwezigheid van vrouwelijke geslachtshormonen).
Contra-indicaties Wanneer Herceptin niet mag worden gebruikt
Gebruik Herceptin niet als:
- u bent allergisch voor trastuzumab (de werkzame stof in Herceptin), voor muizeneiwitten of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als u in rust ernstige ademhalingsproblemen heeft als gevolg van kanker of als u zuurstofbehandeling nodig heeft.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Herceptin inneemt
Uw arts zal u tijdens de behandeling nauwlettend volgen.
Hartcontroles
Behandeling met alleen Herceptin of met een taxaan kan het hart beïnvloeden, vooral als u nog nooit een "antracycline" heeft gebruikt (taxanen en antracyclines zijn twee andere soorten geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen). De effecten kunnen ernstig zijn, matig tot ernstig en kunnen Uw hartfunctie zal daarom worden gecontroleerd vóór, tijdens (elke drie maanden) en na (tot twee tot vijf jaar) behandeling met Herceptin om uw bloed rond te pompen), het is mogelijk dat uw hartfunctie vaker wordt gecontroleerd (elke zes tot acht weken), een behandeling voor hartfalen krijgen of moeten stoppen met het gebruik van Herceptin.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Herceptin inneemt als:
- hartfalen, coronaire hartziekte, hartklepaandoening (hartgeruis), hoge bloeddruk heeft gehad, geneesmiddelen heeft gebruikt of momenteel neemt om hoge bloeddruk te behandelen.
- een geneesmiddel genaamd doxorubicine of epirubicine heeft gebruikt of momenteel gebruikt (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker). Deze geneesmiddelen (of elke andere antracycline) kunnen de hartspier beschadigen en het risico op hartproblemen verhogen wanneer u Herceptin gebruikt.
- u last heeft van kortademigheid, vooral als u momenteel een taxaan gebruikt. Herceptin kan ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken, vooral de eerste keer dat het wordt gegeven. Dit kan ernstiger zijn als u al last heeft van kortademigheid. In zeer zeldzame gevallen zijn patiënten met ernstige ademhalingsmoeilijkheden voorafgaand aan de behandeling overleden toen ze Herceptin kregen.
- ooit andere kankerbehandelingen hebben gekregen.
- is allergisch voor lijm (acryl type 562).
Als u met Herceptin wordt behandeld in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, zoals paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine, dient u ook de bijsluiter van deze geneesmiddelen te lezen.
Kinderen en adolescenten
Herceptin wordt niet aanbevolen onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Herceptin veranderen?
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam is verwijderd. Daarom moet u uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen dat u Herceptin heeft gebruikt als u binnen 7 maanden na het stoppen van de behandeling met nieuwe geneesmiddelen begint.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap
- Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vertel dit dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende ten minste 7 maanden na het stoppen van de behandeling.
Uw arts zal de risico's en voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap met u bespreken In zeldzame gevallen is een vermindering van de hoeveelheid (vruchtwater)vocht rond de zich ontwikkelende baby in de baarmoeder waargenomen bij zwangere vrouwen die met Herceptin werden behandeld. Deze aandoening kan de baby in de baarmoeder schaden en is in verband gebracht met onvolledige longrijping die heeft geleid tot de dood van de foetus.
Voedertijd
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Herceptin en gedurende 7 maanden na de laatste dosis Herceptin, aangezien Herceptin via de moedermelk op de baby kan overgaan Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Herceptin uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen zal beïnvloeden. Als u echter symptomen ervaart zoals koude rillingen of koorts, mag u niet autorijden of machines bedienen totdat deze symptomen zijn verdwenen.
Dosering en wijze van gebruik Hoe wordt Herceptin gebruikt: Dosering
Voordat u met de behandeling begint, zal uw arts bepalen hoeveel HER2 in uw tumor aanwezig is. Alleen patiënten met grote hoeveelheden HER2 zullen met Herceptin worden behandeld. Herceptin mag alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige.
Er zijn twee verschillende soorten (formuleringen) van Herceptin:
- één wordt toegediend via infusie in een ader (intraveneuze infusie)
- de andere wordt toegediend door injectie onder de huid (subcutane injectie) met een handmatige injectiespuit of toedieningshulpmiddel.
Herceptin oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen via subcutane injectie worden toegediend.
De aanbevolen dosis voor Herceptin oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel is 600 mg. Herceptin wordt om de drie weken toegediend door middel van een injectie onder de huid (onderhuids). De duur van de toediening is ongeveer 5 minuten.
De injectieplaats moet worden afgewisseld tussen de linker- en rechterdij. Nieuwe injecties moeten op een afstand van ten minste 2,5 cm van de vorige injectieplaats worden toegediend. Injecteer niet in gebieden waar de huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is.
Om als adequaat te worden beschouwd, mogen injectieplaatsen niet zijn voorzien van:
- rimpels;
- pijn;
- verwondingen;
- blauwe plekken;
- littekens;
- striae;
- roodheid van de huid;
- verheven of harde plekken op de huid.
Voorafgaand aan de injectie kan het nodig zijn om het gebied op de injectieplaats te scheren om het aanbrengen en verwijderen van de zelfklevende schijf te vergemakkelijken en om ervoor te zorgen dat het toedieningshulpmiddel stevig op de dij blijft zitten.
Gedetailleerde instructies vindt u aan het einde van deze bijsluiter (zie "Instructies voor het injecteren van Herceptin met behulp van het toedieningssysteem").
Als de dosis niet wordt geïnjecteerd vanwege verkeerd gebruik of defect van het toedieningsapparaat, wordt toediening via een ander apparaat aanbevolen. In geval van herhaald misbruik of storing van het toedieningshulpmiddel, dient Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon te worden toegediend voor de resterende doses.
Als de dosis slechts gedeeltelijk wordt geïnjecteerd vanwege verkeerd gebruik of defect van het toedieningshulpmiddel, moet de volgende volledige dosis worden toegediend bij het volgende bezoek met een tussenpoos van 3 weken. In geval van herhaald misbruik of storing van het toedieningshulpmiddel, dient Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon te worden toegediend voor de resterende doses.
Als u andere subcutane geneesmiddelen gebruikt terwijl u met Herceptin wordt behandeld, moeten deze op een andere plaats worden geïnjecteerd.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Herceptin heeft ingenomen?
Er zijn geen effecten bekend die kunnen worden toegeschreven aan een overdosis Herceptin.
Als u stopt met het gebruik van Herceptin
Stop niet met het gebruik van dit medicijn zonder eerst met uw arts te overleggen. Neem al uw doses regelmatig om de drie weken. Dit helpt het medicijn optimaal te werken.
Het duurt maximaal 7 maanden voordat Herceptin uit uw lichaam is verwijderd. Daarom kan uw arts besluiten uw hartfunctie te blijven controleren, zelfs nadat de behandeling is beëindigd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Herceptin?
Zoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en kunnen ziekenhuisopname vereisen.
Rillingen, koorts en andere griepachtige symptomen kunnen optreden tijdens de behandeling met Herceptin. Deze effecten komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen). Andere symptomen zijn onder meer: misselijkheid, braken, pijn, verhoogde spierspanning en tremoren, hoofdpijn, duizeligheid, moeite met ademhalen, piepende ademhaling, hoge of lage bloeddruk, hartritmestoornissen (hartkloppingen, snelle of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht of de lippen, huiduitslag en vermoeid gevoel. Sommige van deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie rubriek "Waarschuwingen en voorzorgen").
Tijdens de toediening, gedurende zes uur na aanvang van de eerste toediening en gedurende twee uur na aanvang van de overige toedieningen, wordt u gecontroleerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Hartproblemen kunnen soms optreden tijdens de behandeling en soms nadat de behandeling is beëindigd en kunnen ernstig zijn. Deze omvatten verzwakking van de hartspier die kan leiden tot hartfalen, ontsteking (zwelling, roodheid, warmte en pijn) van het slijmvlies van het hart en hartritmestoornissen.Dit kan leiden tot symptomen zoals:
- kortademigheid (zelfs 's nachts),
- hoest,
- vochtretentie (zwelling) in de benen of armen,
- hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag).
Uw arts zal uw hart tijdens en na de behandeling regelmatig controleren, maar u moet uw arts onmiddellijk informeren als u een van de bovenstaande symptomen opmerkt.
Als u een van de bovenstaande symptomen ervaart wanneer u klaar bent met uw behandeling met Herceptin, moet u uw arts raadplegen en hem/haar informeren over uw eerdere behandeling met Herceptin.
Er zijn twee verschillende soorten (formuleringen) van Herceptin:
- een te geven via infusie in een ader gedurende 30 tot 90 minuten
- de andere toe te dienen via subcutane injectie gedurende 5 minuten.
In een klinische studie waarin deze twee formuleringen werden vergeleken, kwamen infecties en cardiale gebeurtenissen die tot ziekenhuisopname leidden vaker voor bij de subcutane formulering. Bovendien waren er meer lokale reacties op de injectieplaats en verhoogde bloeddruk. Andere bijwerkingen bleken vergelijkbaar te zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- infecties
- diarree
- constipatie
- brandwonden op de borst (dyspepsie)
- zwakheid
- huiduitslag
- pijn op de borst
- buikpijn
- gewrichtspijn
- laag aantal rode bloedcellen en witte bloedcellen (die helpen bij het bestrijden van infecties) die soms gepaard gaan met koorts
- spierpijn
- conjunctivitis
- overmatig scheuren
- bloedneus
- een loop neus
- haaruitval
- tremor
- opvliegers
- duizeligheid
- nagel problemen
- gewichtsverlies
- verlies van eetlust
- onvermogen om te slapen (slapeloosheid)
- veranderde smaak
- laag aantal bloedplaatjes
- gevoelloosheid of tintelingen in de vingers en tenen
- roodheid, zwelling of blaren in de mond en/of keel
- pijn, zwelling, roodheid of gevoelloosheid van de handen en/of voeten
Vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- allergische reacties
- droge mond en huid
- keelinfecties
- droge ogen
- blaas- en huidinfecties
- zweten
- Gordelroos
- vermoeidheid en malaise
- sinus ontsteking
- angstig geweest
- ontsteking van de alvleesklier of lever
- depressie
- nieraandoeningen
- veranderingen in denken
- verhoogde spierspanning of spanning (hypertonie)
- astma
- pijn in de armen en/of benen
- longaandoeningen
- jeukende uitslag
- rugpijn
- slaperigheid
- nek pijn
- blauwe plekken
- bot pijn
- aambeien
- acne
- jeuk
- beenkrampen
Soms voorkomende bijwerkingen van Herceptin kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen:
- doofheid
- uitslag met striemen
Zelden voorkomende bijwerkingen van Herceptin: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen:
- zwakheid
- geelzucht
- longontsteking of fibrose.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld bij het gebruik van Herceptin: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
- abnormale of onvoldoende bloedstolling
- anafylactische reacties
- hoge kaliumspiegels
- zwelling van de hersenen
- zwelling of bloeding achter de ogen
- schok
- zwelling van het slijmvlies van het hart
- trage hartslag
- abnormaal hartritme
- ademhalingsproblemen
- ademhalingsfalen
- acute vochtophoping in de longen
- acute vernauwing van de luchtwegen
- abnormale verlaging van het zuurstofgehalte in het bloed
- moeite met ademhalen bij liggen
- leverbeschadiging / leverfalen
- zwelling van het gezicht, de lippen en de keel
- nierfalen
- abnormale verlaging van het vochtgehalte rond de baby in de baarmoeder
- zwelling van de keel.
- falen van de ontwikkeling van de longen in de baarmoeder
- abnormale ontwikkeling van de nieren in de baarmoeder
Sommige van de bijwerkingen die optreden kunnen te wijten zijn aan borstkanker. Als u Herceptin krijgt in combinatie met chemotherapie, kunnen sommige van deze bijwerkingen ook te wijten zijn aan de chemotherapie.
Als u een van de bijwerkingen krijgt, vertel dit dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en het etiket van de injectieflacon na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Niet bevriezen.
Bewaar het toedieningsapparaat in de doos om het tegen licht te beschermen.
Nadat het uit de koelkast is gehaald, moet het toedieningshulpmiddel binnen 6 uur worden gebruikt en bij een temperatuur van maximaal 30 ° C worden bewaard.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u vóór toediening deeltjes of kleurveranderingen opmerkt.
De aanwezigheid van luchtbellen is acceptabel. Het toedieningshulpmiddel mag niet worden gebruikt als het is gevallen of zichtbaar beschadigd is.
Het toedieningsapparaat en de batterij moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving. Als de naald na de injectie nog steeds uit het toedieningshulpmiddel steekt, moet het product worden teruggeplaatst in de doos, die moet worden gesloten en verzegeld met plakband om letsel veroorzaakt door de naald te voorkomen. Het toedieningshulpmiddel in de gesloten doos en de gebruikte batterij moeten vervolgens worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving, dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Herceptin
- De werkzame stof is trastuzumab. Eén toedieningshulpmiddel bevat 600 mg trastuzumab in 5 ml.
- De andere stoffen in dit middel zijn recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, α, α-trehalosedihydraat, L-methionine, polysorbaat 20, water voor injecties.
Hoe ziet Herceptin er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Herceptin is een oplossing voor injectie die wordt geleverd in een toedieningshulpmiddel. Het toedieningshulpmiddel bevat 600 mg trastuzumab in 5 ml. De oplossing is helder tot opaalachtig, kleurloos tot geelachtig.
Elke doos bevat één administratieapparaat. Het toedieningsapparaat is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HERCEPTIN 600 MG OPLOSSING VOOR INJECTIE DOOR TOEDIENINGSAPPARAAT
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén toedieningshulpmiddel bevat 600 mg/5 ml trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam, geproduceerd door zoogdiercelcultuur (ovariumcellen van Chinese hamsters) in suspensie, gezuiverd door affiniteits- en ionenuitwisselingschromatografie, met specifieke inactivatieprocedures en virale verwijdering.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Injecteerbare oplossing.
Heldere tot opaalachtige, kleurloze tot geelachtige oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
Gemetastaseerde borstkanker
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (MBC):
- als monotherapie voor de behandeling van patiënten die ten minste twee chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. De eerder toegediende chemotherapie moet ten minste één antracycline en één taxaan bevatten, behalve in het geval dat de patiënt niet geschikt is voor dergelijke behandelingen. Hormoonreceptor-positieve patiënten moeten ook niet hebben gereageerd op hormoontherapie, tenzij de patiënt ongeschikt is voor dergelijke behandelingen.
- in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte en voor wie behandeling met antracyclines niet is geïndiceerd.
- in combinatie met docetaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte.
- in combinatie met een aromataseremmer bij de behandeling van postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve MBC die niet eerder met trastuzumab zijn behandeld.
Borstkanker in een vroeg stadium
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (EBC):
- na chirurgie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvans) en radiotherapie (indien van toepassing) (zie rubriek 5.1).
- na adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met paclitaxel of docetaxel.
- in combinatie met adjuvante chemotherapie met docetaxel en carboplatine.
- in combinatie met neoadjuvante chemotherapie, gevolgd door adjuvante therapie met Herceptin, bij lokaal gevorderde ziekte (inclusief inflammatoire vorm) of bij tumoren > 2 cm in diameter (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Herceptin mag alleen worden gebruikt bij patiënten met uitgezaaide borstkanker of borstkanker in een vroeg stadium bij wie de tumoren HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen vertonen, zoals bepaald door een nauwkeurige en gevalideerde test (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Het meten van HER2-expressie is verplicht voordat de behandeling wordt gestart (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De behandeling met Herceptin mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4) en mag alleen worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het is belangrijk om de etikettering van het geneesmiddel te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneuze of subcutane vaste dosis) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven. De subcutane formulering van Herceptin is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen via subcutane injectie worden toegediend.
Overschakelen van behandeling met de intraveneuze formulering van Herceptin naar behandeling met de subcutane vorm van Herceptin en vice versa, elke drie weken gegeven (q3w), werd onderzocht in onderzoek MO22982 (zie rubriek 4.8).
Dosering
De aanbevolen dosis voor de subcutane formulering van Herceptin via toedieningshulpmiddel is 600 mg, ongeacht het gewicht van de patiënt. Er is geen dosisverhoging nodig. Deze dosis moet om de drie weken subcutaan worden toegediend. De duur van de toediening is ongeveer 5 minuten.
Als de dosis niet wordt geïnjecteerd vanwege verkeerd gebruik of defect van het toedieningshulpmiddel, wordt toediening via een nieuw hulpmiddel aanbevolen. In geval van herhaald misbruik of storing van het toedieningshulpmiddel, dient de alternatieve farmaceutische vorm Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon subcutaan te worden toegediend voor de rest van de behandelingsperiode.
Als de dosis slechts gedeeltelijk wordt geïnjecteerd vanwege verkeerd gebruik of defect van het toedieningshulpmiddel, moet de volgende volledige dosis worden toegediend bij het volgende bezoek met een tussenpoos van 3 weken. In geval van herhaald misbruik of storing van het toedieningshulpmiddel, dient de alternatieve farmaceutische vorm Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon subcutaan te worden toegediend voor de rest van de behandelingsperiode.
Zie rubriek 5.1 voor dosering van combinatiechemotherapie.
Duur van de behandeling
Patiënten met MBC dienen met Herceptin te worden behandeld totdat ziekteprogressie optreedt. Patiënten met vroege borstkanker dienen gedurende 1 jaar met Herceptin te worden behandeld of totdat een recidief optreedt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Het verlengen van de behandeling bij EBC met meer dan een jaar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Doseringsverlaging
In klinische onderzoeken werden geen dosisverlagingen van Herceptin doorgevoerd. Patiënten kunnen de behandeling voortzetten tijdens perioden van door chemotherapie geïnduceerde reversibele myelosuppressie, maar moeten tijdens deze periode nauwlettend worden gecontroleerd op complicaties die verband houden met neutropenie. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van paclitaxel, docetaxel of de aromataseremmer voor informatie over het verlagen of uitstellen van de dosering.
Als de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 10 punten van de ejectiefractie (EF) vanaf de uitgangswaarde daalt EN onder 50% daalt, moet de dosering worden onderbroken en moet de LVEF na ongeveer 3 weken opnieuw worden beoordeeld. Als de LVEF niet verbetert of verder afneemt, of als zich symptomatisch congestief hartfalen (CHF) ontwikkelt, moet het staken van de behandeling met Herceptin serieus worden overwogen, tenzij het voordeel voor het individu als gunstig wordt beschouwd. Al deze patiënten zullen door een cardioloog moeten worden beoordeeld en in de loop van de tijd moeten worden opgevolgd.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis van de subcutane formulering van Herceptin overslaat, wordt aanbevolen de volgende dosis van 600 mg (d.w.z. de gemiste dosis) zo snel mogelijk toe te dienen. Het interval tussen opeenvolgende toedieningen van de subcutane formulering van Herceptin mag niet korter zijn dan drie weken.
bepaalde populaties
Er zijn geen specifieke farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij ouderen en bij personen met nier- of leverinsufficiëntie. In een populatiefarmacokinetische analyse veranderden leeftijd en nierinsufficiëntie de beschikbaarheid van trastuzumab niet.
Pediatrische populatie
Er is geen indicatie voor een specifiek gebruik van Herceptin bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Herceptin 600 mg oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel is gebruiksklaar en uitsluitend voor eenmalig gebruik. De dosis van 600 mg moet om de drie weken via een subcutane injectie worden toegediend. De injectieplaats moet worden afgewisseld tussen de linker- en rechterdij. De nieuwe injecties moeten ten minste 2,5 cm van het vorige injectiepunt worden toegediend in overeenstemming met een gebied met een gezonde huid en nooit op plaatsen waar de huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is. Het kan nodig zijn om het gebied van de injectieplaats te scheren om het aanbrengen en verwijderen van de zelfklevende schijf van het toedieningshulpmiddel te vergemakkelijken.
Tijdens de behandeling met de subcutane formulering van Herceptin via een toedieningssysteem, dient subcutane toediening van andere geneesmiddelen mogelijk te gebeuren door middel van injectie op andere plaatsen. Patiënten dienen gedurende zes uur na de eerste injectie en gedurende twee uur na daaropvolgende injecties te worden geobserveerd op tekenen of symptomen van toedieningsgerelateerde reacties (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Voor instructies over het gebruik en de verwerking van de subcutane formulering van Herceptin, zie paragraaf 6.6 van de SmPC en paragraaf 7 van de bijsluiter.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor trastuzumab, muizeneiwitten, hyaluronidase of voor één van de andere in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Ernstige kortademigheid in rust, als gevolg van complicaties van gevorderde kwaadaardige neoplasmata of waarvoor aanvullende zuurstoftherapie nodig is.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moet de handelsnaam van het toegediende product duidelijk worden vermeld (of aangegeven) in het medisch dossier van de patiënt.
Herceptin via een toedieningssysteem wordt op het lichaam aangebracht met behulp van een zelfklevende schijf, daarom moet bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het hechtmiddel (acryltype 562) een alternatieve behandeling met Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in een injectieflacon worden overwogen.
De test voor HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de analytische procedures kan garanderen (zie paragraaf 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens uit klinische onderzoeken over herbehandeling van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herceptin voor adjuvante behandeling.
Hartdisfunctie
Algemene overweging
Patiënten die met Herceptin worden behandeld, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van CHF (klasse II-IV volgens New York Heart Association [NYHA]) of asymptomatische hartdisfunctie. Deze voorvallen zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met alleen Herceptin of in combinatietherapie met paclitaxel of docetaxel, vooral na chemotherapie met antracyclines (doxorubicine of epirubicine), waren matig tot ernstig van intensiteit en zijn in verband gebracht met overlijden (zie paragraaf 4.8). Bovendien moet bijzondere voorzichtigheid in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met een verhoogd hartrisico, b.v. hypertensie, bevestigde coronaire hartziekte, CHF, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ouderdom.
Alle kandidaten voor behandeling met Herceptin, maar in het bijzonder patiënten die eerder zijn blootgesteld aan behandeling met antracycline en cyclofosfamide, moeten een baseline hartstatusbeoordeling ondergaan, inclusief anamnese en lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG), echocardiogram en/of scan met acquisitie. MRI-scan. Monitoring kan helpen bij het identificeren van patiënten die hartstoornissen ontwikkelen. De evaluatie van de hartfunctie, uitgevoerd op de manier van de eerste, moet elke 3 maanden herhaald worden tijdens de behandeling en elke 6 maanden na de stopzetting van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van Herceptin. Alvorens te beslissen over behandeling met Herceptin, moet een zorgvuldige afweging van de risico-batenverhouding worden gemaakt.
Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse uitgevoerd op alle beschikbare gegevens (zie rubriek 5.2), kon trastuzumab tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling met Herceptin in omloop blijven. Patiënten die antracyclines krijgen na het beëindigen van de behandeling met Herceptin, kunnen een verhoogd risico hebben op hartdisfunctie. Indien mogelijk moeten artsen therapie op basis van antracycline vermijden tot 7 maanden na het stoppen met Herceptin. Als antracyclines worden gebruikt, moet de hartfunctie van de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd.
Bij patiënten die na de eerste screening cardiovasculaire problemen hebben gehad, moet een formele evaluatie van het hart worden overwogen. Bij alle patiënten moet de hartfunctie tijdens de behandeling worden gecontroleerd (bijv. elke 12 weken). Monitoring kan helpen bij het identificeren van patiënten die hartstoornissen ontwikkelen. Patiënten die asymptomatische hartdisfunctie ontwikkelen, kunnen baat hebben bij frequentere controle (bijv. elke 6-8 weken). Bij patiënten die een aanhoudende afname van de linkerventrikelfunctie ervaren maar asymptomatisch blijven, dient de arts te overwegen de behandeling te staken als Herceptin geen klinisch voordeel heeft opgeleverd.
De veiligheid van het voortzetten of hervatten van de toediening van Herceptin bij patiënten met hartdisfunctie is niet onderzocht in prospectieve onderzoeken. Als de LVEF met ≥ 10 punten van de ejectiefractie (EF) vanaf de uitgangswaarde daalt EN onder de 50% daalt, moet de dosering worden opgeschort en moet de LVEF-beoordeling ongeveer 3 weken later worden herhaald. Als de LVEF niet verbetert of verdere afname registreert, of als symptomatische CHF zich ontwikkelt, moet serieus worden overwogen om te stoppen met Herceptin, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt opwegen tegen de risico's. Al deze patiënten zullen door een cardioloog moeten worden beoordeeld en in de loop van de tijd moeten worden opgevolgd.
Als symptomatisch hartfalen optreedt tijdens de behandeling met Herceptin, moet dit laatste worden behandeld met standaard medicamenteuze therapieën voor CHF. De meeste patiënten die CHF of asymptomatische hartdisfunctie ontwikkelden in de hoofdonderzoeken verbeterden met standaardbehandeling voor CHF op basis van een angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmer of angiotensinereceptorblokker (ARB) en een bètablokker. De meeste patiënten met cardiale symptomen en bewijs van klinisch voordeel in verband met de behandeling met Herceptin zetten de therapie voort zonder verdere cardiale klinische gebeurtenissen.
Gemetastaseerde borstkanker
Herceptin mag niet gelijktijdig worden toegediend met antracyclines in het kader van MBC.
MBC-patiënten die eerder antracyclines hebben gekregen, lopen ook risico op hartdisfunctie bij behandeling met Herceptin, hoewel dit risico lager is dan bij gelijktijdig gebruik van Herceptin en antracyclines.
Borstkanker in een vroeg stadium
Voor patiënten met vroege borstkanker moet de cardiologische evaluatie, uitgevoerd op de manier van de eerste, elke 3 maanden herhaald worden tijdens de behandeling en elke 6 maanden na het stoppen van de behandeling, tot 24 maanden na de laatste toediening van Herceptin. Bij patiënten die op antracycline gebaseerde chemotherapie krijgen, wordt verdere controle aanbevolen, die eenmaal per jaar moet plaatsvinden tot 5 jaar na de laatste toediening van Herceptin, of langer als een continue afname van de LVEF wordt waargenomen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct (MI), angina pectoris die medische behandeling nodig hebben, eerdere of aanhoudende CHF (NYHA II-IV), LVEF-cardiomyopathie, hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen, klinisch relevante hartklepaandoening, slecht gereguleerde hypertensie (hypertensie gereguleerd door geschikte medische standaardbehandeling) en pericardiale effusie met hemodynamisch effect werden uitgesloten van de centrale onderzoeken naar adjuvante en neoadjuvante behandeling van vroege borstkanker met Herceptin. Daarom kan behandeling bij dergelijke patiënten niet worden aanbevolen.
Adjuvante behandeling
Herceptin mag niet gelijktijdig met antracyclines worden toegediend in de context van adjuvante behandeling.
Een verhoogde incidentie van symptomatische en asymptomatische cardiale voorvallen werd waargenomen bij patiënten met vroege borstkanker wanneer Herceptin (intraveneuze formulering) werd toegediend na op antracycline gebaseerde chemotherapie in vergelijking met toediening met een docetaxel en niet-antracycline carboplatineregime en was meer uitgesproken wanneer Herceptin (intraveneuze formulering) gelijktijdig met taxanen werd toegediend in vergelijking met wanneer het sequentieel met taxanen werd toegediend. Ongeacht het gebruikte regime, traden de meeste symptomatische cardiale gebeurtenissen op binnen de eerste 18 maanden. In een van de 3 uitgevoerde spilonderzoeken waarin a opvolgen mediaan van 5,5 jaar (BCIRG006) een aanhoudende toename van het cumulatieve aantal symptomatische cardiale voorvallen of LVEF (tot 2,37%) werd waargenomen bij patiënten die Herceptin gelijktijdig met een taxaan kregen na behandeling met antracycline vergeleken met ongeveer 1% in de twee vergelijkingsarmen ( antracycline plus cyclofosfamide gevolgd door een taxaan en taxaan, carboplatine en Herceptin).
Vier grote studies uitgevoerd in de adjuvante setting identificeerden risicofactoren voor een cardiale gebeurtenis, waaronder: hogere leeftijd (> 50 jaar), lage LVEF (antihypertensiva. Bij patiënten die met Herceptin werden behandeld na voltooiing van adjuvante chemotherapie, was het risico op hartdisfunctie geassocieerd met een hogere cumulatieve dosis antracyclines gegeven voorafgaand aan de start van de behandeling met Herceptin en een body mass index (BMI) > 25 kg/m2.
Neoadjuvante-adjuvante behandeling
Bij patiënten met vroege borstkanker die in aanmerking komen voor neoadjuvante-adjuvante behandeling, dient Herceptin gelijktijdig met antracyclines te worden toegediend, alleen bij chemotherapie-naïeve patiënten en alleen bij een laaggedoseerde antracyclinebehandeling, d.w.z. maximale cumulatieve doses doxorubicine 180 mg/m2 of epirubicine 360 mg/m2.
Als patiënten gelijktijdig werden behandeld met een volledige kuur van laaggedoseerde antracyclines en Herceptin in de neoadjuvante setting, mag na de operatie geen verdere cytotoxische chemotherapie worden gegeven. In andere situaties moet de beslissing over de noodzaak van aanvullende cytotoxische chemotherapie worden genomen op basis van individuele factoren.
Tot op heden is de ervaring met gelijktijdige toediening van trastuzumab en laaggedoseerde antracyclineregimes beperkt tot twee klinische onderzoeken. Herceptin werd gelijktijdig toegediend met drie tot vier kuren neoadjuvante chemotherapie op basis van een antracycline (cumulatieve dosis doxorubicine 180 mg/m2 of epirubicine dosis 300 mg/m2). De incidentie van symptomatische hartdisfunctie was laag in de Herceptin-bevattende armen (tot 1,7%).
Klinische ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar is beperkt.
Toedieningsgerelateerde reacties
Toedieningsgerelateerde reacties (ARR's) zijn waargenomen met de subcutane formulering van Herceptin. Premedicatie kan worden gebruikt om het risico op ARR te verminderen.
Hoewel er geen ernstige bijwerkingen zoals dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood zijn gemeld in klinische onderzoeken met de subcutane formulering van Herceptin, dient men voorzichtig te zijn aangezien deze reacties optraden bij de intraveneuze formulering. Patiënten moeten gedurende zes uur na de eerste injectie en gedurende twee uur na volgende injecties worden gecontroleerd op ARR's. Deze reacties kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals meperidine of paracetamol, of met een antihistaminicum zoals difenhydramine. Ernstige reacties op intraveneus Herceptin zijn met succes behandeld met ondersteunende therapie, zoals zuurstof, bèta-agonisten en corticosteroïden. In zeldzame gevallen zijn deze reacties in verband gebracht met een klinisch beloop met een fatale afloop. Patiënten die in rust dyspneu ervaren als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteiten en comorbiditeiten, lopen mogelijk een hoger risico op het ontwikkelen van een fatale ARR. Deze patiënten dienen daarom niet met Herceptin te worden behandeld (zie rubriek 4.3).
pulmonale gebeurtenissen
Voorzichtigheid is geboden met de subcutane formulering van Herceptin, aangezien ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij het gebruik van de intraveneuze formulering in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen waren soms fataal en kunnen optreden als onderdeel van een infusiegerelateerde reactie of met een laat begin. Gevallen van interstitiële longziekte, waaronder longinfiltraten, acuut respiratoir distress syndroom, pneumonie, longontsteking, pleurale effusie, ademnood, acuut longoedeem en respiratoire insufficiëntie zijn ook gemeld. Risicofactoren die verband houden met interstitiële longziekte omvatten eerdere of gelijktijdige therapie met andere antineoplastische behandelingen zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie, waarvoor dit verband al bekend is. Patiënten die in rust dyspneu ervaren als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteiten en comorbiditeiten, lopen mogelijk een hoger risico op het krijgen van pulmonale voorvallen. Deze patiënten dienen daarom niet met Herceptin te worden behandeld (zie rubriek 4.3). Bij aanwezigheid van longontsteking is voorzichtigheid geboden, vooral bij patiënten die gelijktijdig met taxanen worden behandeld.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. Tijdens klinische onderzoeken werden geen klinisch significante interacties waargenomen tussen Herceptin en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Effect van trastuzumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Farmacokinetische gegevens uit onderzoeken BO15935 en M77004 uitgevoerd bij vrouwen met HER2-positieve MBC suggereerden dat blootstelling aan paclitaxel en doxorubicine (en hun belangrijkste metabolieten 6-α-hydroxypaclitaxel, POH en doxorubicinol, DOL) niet veranderde in aanwezigheid van trastuzumab (8 mg/kg of 4 mg / kg IV oplaaddosis gevolgd door respectievelijk 6 mg / kg elke 3 weken of 2 mg / kg wekelijks IV).
Trastuzumab kan echter de totale blootstelling aan een metaboliet van doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D) verhogen. De biologische activiteit van D7D en de klinische impact van de toename van deze metaboliet zijn niet duidelijk.
Gegevens uit onderzoek JP16003, een eenarmige studie van Herceptin (4 mg/kg IV en 2 mg/kg IV wekelijkse oplaaddosis) en docetaxel (60 mg/m2 IV) uitgevoerd bij Japanse vrouwen met HER2-positieve MBC hebben gesuggereerd dat gelijktijdige toediening van Herceptin heeft geen effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis docetaxel. Studie JP19959 is een substudie van studie BO18255 (ToGA), uitgevoerd bij Japanse patiënten van beide geslachten met gevorderde maagkanker om de farmacokinetiek van capecitabine en cisplatine gebruikt met of zonder Herceptin te evalueren. De resultaten van deze substudie suggereerden dat blootstelling aan de bioactieve metabolieten (bijv. 5-FU) van capecitabine niet werd beïnvloed door het gelijktijdige gebruik van cisplatine of door het gelijktijdige gebruik van cisplatine plus Herceptin. Capecitabine zelf vertoonde echter hogere concentraties en een langere halfwaardetijd in combinatie met Herceptin. De gegevens gaven ook aan dat de farmacokinetiek van cisplatine niet werd veranderd door het gelijktijdige gebruik van capecitabine, noch door het gelijktijdige gebruik van capecitabine plus Herceptin.
Farmacokinetische gegevens uit onderzoek H4613g/GO01305 bij patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde HER2-positieve niet-perfecte borstkanker suggereerden dat trastuzumab geen invloed had op de farmacokinetiek van carboplatine.
Effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van trastuzumab
Bij het vergelijken van gesimuleerde serumconcentraties van trastuzumab na toediening van Herceptin als monotherapie (4 mg/kg/2 mg/kg wekelijkse IV oplaaddosis) en serumconcentraties waargenomen bij Japanse vrouwen met HER2-positieve MBC (onderzoek JP16003), werd gevonden dat gelijktijdige toediening van docetaxel geen effect op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Vergelijking van de farmacokinetische resultaten van twee fase II-onderzoeken (BO15935 en M77004) en één fase III-onderzoek (H0648g) waarin patiënten gelijktijdig werden behandeld met Herceptin en paclitaxel en twee fase II-onderzoeken waarin Herceptin als monotherapie werd gegeven (W016229 en MO16982) Bij vrouwen met MBC geeft HER2-positief aan dat de individuele en gemiddelde serumdalconcentraties (dalconcentraties) van trastuzumab variëren binnen en tussen onderzoeken, maar het effect van gelijktijdige toediening van paclitaxel op de farmacokinetiek van trastuzumab is onduidelijk. Een vergelijking van de farmacokinetische gegevens uit onderzoek M77004 waarin vrouwen met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker gelijktijdig werden behandeld met Herceptin, paclitaxel en doxorubicine, en de farmacokinetische gegevens van trastuzumab in de onderzoeken waarin Herceptin alleen (H0649g) of in combinatie met antracycline plus cyclofosfamide of paclitaxel (onderzoek H0648g), suggereerde dat doxorubicine en paclitaxel geen effect hebben op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische gegevens uit onderzoek H4613g/GO01305 suggereerden dat carboplatine geen effect had op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Gelijktijdige toediening van anastrozol lijkt de farmacokinetiek van trastuzumab niet te hebben beïnvloed.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij apen cynomolgus met doses tot 25 keer hoger dan de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg van de intraveneuze formulering van Herceptin en er werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus. Overdracht van trastuzumab via de placenta is waargenomen tijdens de vroege (dagen 20-50 van de zwangerschap) en late (dagen 120-150 van de zwangerschap) foetale ontwikkelingsperiode. Het is niet bekend of Herceptin de reproductieve capaciteit kan beïnvloeden. Aangezien reproductiestudies bij dieren niet altijd de effecten bij mensen voorspellen, dient toediening van Herceptin tijdens de zwangerschap te worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen voor de moeder opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van verminderde nierontwikkeling en/of nierfunctie in verband met oligohydramnion, sommige geassocieerd met fatale foetale pulmonale hypoplasie, bij zwangere vrouwen die werden behandeld met Herceptin. Als zwangerschap optreedt, moet de vrouw worden geïnformeerd over de mogelijkheid van schade aan de foetus. Nauwgezette controle door een multidisciplinair team is wenselijk als een zwangere vrouw wordt behandeld met Herceptin of als er zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met Herceptin of in de 7 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel.
Voedertijd
Een onderzoek bij apen cynomolgus tijdens de lactatie, met doses die 25 keer hoger zijn dan de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin intraveneuze formulering, heeft aangetoond dat trastuzumab wordt uitgescheiden in melk. De aanwezigheid van trastuzumab in neonatale apenserum werd niet in verband gebracht met enige nadelige effecten op de groei of ontwikkeling vanaf de geboorte tot de leeftijd van 1 maand. Het is niet bekend of trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien humaan IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk en het potentiële risico op schade aan de pasgeborene niet bekend is, mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende de 7 maanden na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Herceptin heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die toedieningsgerelateerde symptomen ontwikkelen (zie rubriek 4.4) dienen echter te worden geadviseerd niet te rijden en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De ernstigste en/of meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld bij het gebruik van Herceptin (intraveneuze formulering en subcutane formulering) zijn onder meer: hartdisfunctie, toedieningsgerelateerde reacties, hematotoxiciteit (in het bijzonder neutropenie), infecties en pulmonale bijwerkingen.
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van Herceptin (beoordeeld bij respectievelijk 298 en 297 patiënten die werden behandeld met de intraveneuze formulering en de subcutane formulering) in het hoofdonderzoek BO22227 naar vroege borstkanker was over het algemeen vergelijkbaar met het bekende veiligheidsprofiel van de intraveneuze formulering.
Ernstige bijwerkingen (gedefinieerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van de Nationaal Kanker Instituut (NCI CTCAE graad ≥ 3) versie 3.0) waren gelijk verdeeld over de twee Herceptin-formuleringen (respectievelijk 52,3% versus 53,5% voor de intraveneuze formulering vergeleken met de subcutane formulering).
Sommige bijwerkingen/reacties zijn gemeld met een hogere frequentie voor de subcutane formulering:
• Ernstige bijwerkingen (voornamelijk geïdentificeerd in het kader van een ziekenhuisopname of een verlenging van een ziekenhuisopname): 14,1% voor de intraveneuze formulering versus 21,5% voor de subcutane formulering. Het verschil in SAE-percentages tussen formuleringen was voornamelijk te wijten aan infecties met of zonder neutropenie (4,4% versus 8,1%) en cardiale gebeurtenissen (0,7% versus 1,7%).
• Postoperatieve infecties van operatiewonden (ernstig en/of ernstig): respectievelijk 1,7% versus 3,0% voor de intraveneuze formulering en de subcutane formulering;
• Toedieningsgerelateerde reacties: respectievelijk 37,2% versus 47,8% voor intraveneuze formulering en subcutane formulering met vaste dosis.
• Hypertensie: respectievelijk 4,7% versus 9,8% voor de intraveneuze formulering en de subcutane formulering.
Tabel met bijwerkingen die optreden bij de intraveneuze formulering
De volgende frequentiecategorieën zijn in deze rubriek gebruikt: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer die zijn gemeld in verband met het gebruik van intraveneus Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische hoofdonderzoeken en in de postmarketingsetting.
Alle opgenomen termen verwijzen naar het hoogste percentage dat is waargenomen in klinische hoofdonderzoeken.
Tabel 1: Bijwerkingen gemeld met intraveneuze Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische hoofdonderzoeken (N = 8386) en in de postmarketingperiode.
+ Geeft bijwerkingen aan die zijn gemeld in verband met een fatale afloop.
1 Geeft bijwerkingen aan die grotendeels zijn gemeld in verband met toedieningsgerelateerde reacties. Hiervoor zijn geen specifieke percentages beschikbaar.
* Waargenomen bij combinatietherapie na behandeling met antracycline en in combinatie met taxanen.
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Hartdisfunctie
Congestief hartfalen (NYHA klasse II-IV) is een veel voorkomende bijwerking die in verband wordt gebracht met het gebruik van Herceptin en die in verband is gebracht met een fatale afloop. Tekenen en symptomen van hartdisfunctie zoals dyspneu, orthopneu, toegenomen hoest, longoedeem, S3-galop, verminderde ventriculaire ejectiefractie zijn waargenomen bij patiënten die met Herceptin werden behandeld (zie rubriek 4.4).
In 3 cruciale klinische onderzoeken naar adjuvante behandeling van vroege borstkanker met een intraveneuze formulering van Herceptin, toegediend in combinatie met chemotherapie, was de incidentie van graad 3/4 hartdisfunctie (met name symptomatisch congestief hartfalen) vergelijkbaar bij patiënten die alleen chemotherapie kregen (dwz bij degenen die die geen Herceptin kregen) en bij patiënten die Herceptin kregen achtereenvolgens toegediend aan een taxaan (0,3-0,4%). Het percentage was hoger bij patiënten die Herceptin gelijktijdig kregen toegediend met een taxaan (2,0%). In de neoadjuvante setting is de ervaring met gelijktijdige toediening van Herceptin en laaggedoseerde antracyclineschema's beperkt (zie rubriek 4.4).
Wanneer Herceptin werd gegeven na voltooiing van adjuvante chemotherapie, werd NYHA klasse III-IV hartfalen waargenomen bij 0,6% van de patiënten in de behandelde arm gedurende één jaar na een mediane follow-up van 12 maanden. In studie BO16348 was na een mediane follow-up van 8 jaar de incidentie van ernstig CHF (NYHA III en IV) in de Herceptin 1-jarige arm van Herceptin-therapie (gecombineerde analyse van de twee Herceptin-armen) slechts 0,8% en de het percentage licht symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie was 4,6%.
Ernstige CHF-reversibiliteit werd waargenomen bij 71,4% van de met Herceptin behandelde patiënten (gedefinieerd als een opeenvolging van ten minste twee opeenvolgende LVEF-waarden ≥50% na het voorval). Omkeerbaarheid van licht symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie werd aangetoond bij 79,5% van de patiënten. Ongeveer 17% van de hartdisfunctiegerelateerde voorvallen trad op na voltooiing van de behandeling met Herceptin
In de centrale onderzoeken naar de behandeling van gemetastaseerde ziekte met de intraveneuze formulering van Herceptin, varieerde de incidentie van hartdisfunctie tussen 9% en 12% wanneer het geneesmiddel werd toegediend in combinatie met paclitaxel, vergeleken met 1% - 4% voor paclitaxel alleen. Wat betreft monotherapie was het percentage 6% - 9%. Het hoogste percentage hartdisfunctie werd waargenomen bij patiënten die Herceptin kregen samen met antracyclines/cyclofosfamide (27%), significant hoger dan antracyclines/cyclofosfamide alleen (7% - 10%). In een daaropvolgende klinische studie met prospectieve monitoring van de hartfunctie, bleek de incidentie van symptomatisch congestief hartfalen 2,2% te zijn bij patiënten die Herceptin en docetaxel kregen, vergeleken met 0% bij patiënten die alleen docetaxel kregen. De meeste patiënten (79%) die in deze klinische onderzoeken een hartdisfunctie ontwikkelden, verbeterden na de standaard medische behandeling voor congestief hartfalen.
Toedieningsgerelateerde reacties/overgevoeligheid
In klinische onderzoeken met Herceptin werden toedieningsgerelateerde reacties (ARR's) / overgevoeligheidsreacties zoals koude rillingen en/of koorts, dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofsaturatie, ademnood, huiduitslag, misselijkheid waargenomen, braken en hoofdpijn (zie rubriek 4.4). Het ARR-percentage van alle graden varieerde tussen onderzoeken, afhankelijk van de indicatie, methode van gegevensverzameling en gelijktijdige toediening van trastuzumab met chemotherapie of monotherapie.
Anafylactoïde reacties zijn waargenomen in geïsoleerde gevallen.
hematotoxiciteit
Febriele neutropenie werd zeer vaak waargenomen. Vaak optredende bijwerkingen waren: anemie, leukopenie, trombocytopenie en neutropenie. De frequentie van episodes van hypoprotrombinemie is niet bekend. Het risico op neutropenie kan licht verhoogd zijn wanneer trastuzumab wordt toegediend met docetaxel na behandeling met antracycline.
pulmonale gebeurtenissen
Ernstige pulmonale bijwerkingen treden op in verband met het gebruik van Herceptin en zijn in verband gebracht met een fatale afloop. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, longinfiltraten, acuut respiratoir distress syndroom, pneumonie, longontsteking, pleurale effusie, ademnood, acuut longoedeem en respiratoir falen (zie rubriek 4.4).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen geassocieerd met de subcutane formulering
Toedieningsgerelateerde reacties
In het hoofdonderzoek BO22227 was de incidentie van ARR's van alle graden 37,2% met de intraveneuze formulering van Herceptin en 47,8% met de subcutane formulering van Herceptin; ernstige voorvallen van graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 2,0% en 1,7% van de patiënten; Er werden geen ernstige voorvallen van graad 4 of 5 waargenomen Alle ernstige ARR's geassocieerd met de subcutane formulering van Herceptin traden op tijdens gelijktijdige toediening van chemotherapie. De meest voorkomende ernstige gebeurtenis was overgevoeligheid voor geneesmiddelen.
Systemische reacties omvatten overgevoeligheid, hypotensie, tachycardie, hoesten en dyspneu. Lokale reacties omvatten erytheem, pruritus, oedeem en uitslag op de injectieplaats.
infecties
Het percentage ernstige infecties (NCI CTCAE-graad ≥ 3) was 5,0% versus respectievelijk 7,1% in de Herceptin-arm voor intraveneuze formulering en in de Herceptin-arm voor subcutane formulering.
Het percentage ernstige bijwerkingen in termen van infecties (waarvan de meeste werden vastgesteld in de context van een ziekenhuisopname of een verlenging van een ziekenhuisopname) was 4,4% in de arm met intraveneuze formulering van Herceptin en 8,1% in de arm met subcutane formulering van Herceptin. Het verschil tussen de formuleringen werd voornamelijk waargenomen tijdens de adjuvante behandelingsfase (monotherapie) en was voornamelijk te wijten aan postoperatieve wondinfecties, maar ook aan verschillende andere infecties, zoals luchtweginfecties, acute pyelonefritis en sepsis. Alle voorvallen verdwenen gemiddeld binnen 13 dagen in de Herceptin intraveneuze arm en gemiddeld binnen 17 dagen in de Herceptin subcutane arm.
Hypertensieve gebeurtenissen
In hoofdonderzoek BO22227 meldden meer dan tweemaal zoveel patiënten hypertensie van alle graden in de subcutane formuleringsarm van Herceptin (4,7% versus 9,8% voor respectievelijk de intraveneuze en subcutane formuleringen), met een hoger percentage patiënten met ernstige voorvallen (NCI CTCAE-graad ≥ 3) versus 2,0% voor respectievelijk de intraveneuze en subcutane formuleringen. Alle patiënten, behalve één, die ernstige hypertensie meldden, hadden hypertensie in hun medische geschiedenis voordat ze aan het onderzoek deelnamen. Sommige van de ernstige gebeurtenissen deden zich voor op de dag van de injectie.
immunogeniciteit
In de neoadjuvante-adjuvante setting ontwikkelde 7,1% van de patiënten die werden behandeld met de intraveneuze formulering van Herceptin en 14,6% van de patiënten die werden behandeld met de subcutane formulering van Herceptin antilichamen tegen trastuzumab (ongeacht de aanwezigheid van antilichamen bij baseline). 16,3% van de patiënten die werden behandeld met de subcutane formulering van Herceptin ontwikkelde antilichamen tegen de hulpstof hyaluronidase (rHuPH20).
De klinische relevantie van deze antilichamen is niet bekend. De farmacokinetiek, werkzaamheid (bepaald op basis van pathologische complete respons [pCR]) en veiligheid van de intraveneuze formulering van Herceptin en de subcutane formulering van Herceptin leken echter niet te worden aangetast door deze antilichamen.
Gedetailleerde informatie over de maatregelen die moeten worden genomen om risico's te minimaliseren, in overeenstemming met het EU-risicobeheerplan, wordt gegeven in paragraaf 4.4.
Overschakelen van behandeling met Herceptin intraveneuze formulering naar behandeling met Herceptin subcutane vorm en vice versa.
In studie MO22982 werd de overgang onderzocht van behandeling met de intraveneuze formulering van Herceptin naar de behandeling met de subcutane formulering van Herceptin, met als primaire doelstelling het beoordelen van de voorkeur van de patiënt voor intraveneuze of subcutane toediening van trastuzumab.De studie analyseerde 2 cohorten (een behandeld met de subcutane flaconformulering en de andere met de subcutane formulering via toedieningshulpmiddel) met behulp van een 2-armige cross-over-opzet, waarbij 488 patiënten werden gerandomiseerd naar een van de twee verschillende sequenties van de behandeling met Herceptin die elke keer werden gegeven. drie weken (iv [cycli 1-4] → sc [cycli 5-8] of sc [cycli 1-4] → iv [cycli 5-8]). Patiënten waren beiden naïef voor IV Herceptin-behandeling. (20,3%) of eerder blootgesteld aan Herceptin i.v. (79,7%) .. Voor de i.v. → sc (gecombineerde cohorten van de subcutane injectieflaconformulering en de subcutane formulering via toedieningshulpmiddel) bijwerkingenpercentages (alle graden) werden beschreven voor respectievelijk overschakeling (cycli 1-4) en na overschakeling (cycli 5-8) als 53,8% vs. . 56,4%; voor de reeks sc → e.v. (gecombineerde cohorten van SC in injectieflacon en SC via toedieningshulpmiddel), werden de percentages van bijwerkingen (alle graden) beschreven vóór de overstap en na de overstap als 65,4% vs. 48,7%.
Vóór de overstap (cycli 1-4) waren de percentages met betrekking tot het optreden van ernstige bijwerkingen, graad 3 bijwerkingen en stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen laag (
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Enkelvoudige doses van de subcutane formulering van Herceptin tot een maximum van 960 mg werden zonder bijwerkingen toegediend.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen.
ATC-code: L01XC03.
De subcutane formulering van Herceptin bevat recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), een enzym dat wordt gebruikt om de dispersie en absorptie van gelijktijdig subcutaan toegediende geneesmiddelen te verhogen.
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam tegen humane epitheliale groeifactorreceptor 2 (HER2). Overexpressie van HER2 wordt waargenomen bij 20-30% van de primaire borstkankers. Studies hebben aangetoond dat borstkankerpatiënten met HER2-overexpressie een kortere ziektevrije overleving hebben dan kankerpatiënten zonder HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgegeven aan de bloedbaan en gemeten in serummonsters.
Werkingsmechanisme
Trastuzumab bindt met hoge affiniteit en specificiteit aan subdomein IV, een perimembraneuze regio van het extracellulaire domein van HER2. Binding van trastuzumab aan HER2 remt de ligand-onafhankelijke signalering van HER2 en voorkomt proteolytische splitsing van zijn extracellulaire domein, een mechanisme van HER2-activering. Bijgevolg is trastuzumab aangetoond, ofwel: in vitro dat bij dieren, om de proliferatie van menselijke tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen, te kunnen remmen. Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van celgemedieerde antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit (ADCC). In vitro Er is aangetoond dat trastuzumab-gemedieerde ADCC bij voorkeur wordt uitgeoefend op tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen boven HER2 niet tot overexpressie brengende tumorcellen.
Identificatie van HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen
Identificatie van HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen bij borstkanker
Herceptin mag alleen worden gebruikt bij kankerpatiënten met HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen, zoals bepaald door een nauwkeurige en gevalideerde test. De overexpressie van HER2 moet worden vastgesteld door middel van een immunohistochemisch onderzoek (IHC) van gefixeerde tumorcoupes (zie rubriek 4.4). De amplificatie van het HER2-gen moet worden geïdentificeerd door hybridisatie ter plaatse door fluorescentie (FISH) of hybridisatie ter plaatse chromogeen (CISH) van vaste tumorsecties. Patiënten die een duidelijke overexpressie van HER2 vertonen met een indicatie van een IHC-score van 3+ of een positief FISH- of CISH-resultaat, komen in aanmerking voor behandeling met Herceptin.
Om nauwkeurige en reproduceerbare resultaten te garanderen, moeten de tests worden uitgevoerd in gespecialiseerde laboratoria die de validatie van de analytische procedures kunnen garanderen.
Het aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-markeringsmodellen is dat weergegeven in Tabel 2:
Tabel 2: Aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-markeringsmodellen
Over het algemeen wordt de FISH-test als positief beschouwd als de verhouding van het aantal kopieën van het HER2-gen per tumorcel tot het aantal kopieën van chromosoom 17 groter of gelijk is aan 2 of als er meer dan 4 kopieën van het HER2-gen zijn. gen per cel tumor als chromosoom 17 niet als referentie wordt gebruikt.
Over het algemeen wordt de CISH-test als positief beschouwd als er meer dan 5 kopieën van het HER2-gen per kern zijn in meer dan 50% van de kankercellen.
Raadpleeg de bijsluiters bij de gevalideerde FISH- en CISH-testpakketten voor volledige instructies over de uitvoering en interpretatie van de tests. Officiële aanbevelingen voor HER2-testen kunnen ook van toepassing zijn.
Voor elke andere methode die kan worden gebruikt om de expressie van het HER2-eiwit of -gen te evalueren, moeten de analyses uitsluitend worden uitgevoerd door laboratoria die een optimale uitvoering van gevalideerde methoden garanderen. Deze methoden moeten duidelijk, nauwkeurig en nauwkeurig genoeg zijn om de overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in staat zijn om matige (niveau 2+) van hoge (niveau 3+) HER2-overexpressie te onderscheiden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerde borstkanker
Intraveneuze formulering
Herceptin werd gebruikt in klinische onderzoeken met monotherapie bij MBC-patiënten met tumoren die worden gekenmerkt door HER2-overexpressie en falen van een of meer chemotherapieregimes voor gemetastaseerde ziekte (alleen Herceptin).
Herceptin is ook gebruikt in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie ondergaan voor hun gemetastaseerde ziekte. Patiënten die voorbehandeld waren met adjuvante chemotherapie op basis van antracycline, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m2 toegediend als een infuus gedurende 3 uur) met of zonder Herceptin. In het hoofdonderzoek met docetaxel (100 mg/m2 toegediend als infusie gedurende 1 uur) met of zonder Herceptin, had 60% van de patiënten eerder adjuvante chemotherapie op basis van antracycline gekregen. Patiënten werden behandeld met Herceptin tot ziekteprogressie.
De werkzaamheid van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die niet eerder adjuvante antracyclinetherapie kregen, is niet onderzocht. De combinatie Herceptin plus docetaxel was echter effectief, ongeacht of de patiënten al dan niet eerder adjuvante antracyclinetherapie hadden gekregen.
De methode die werd gebruikt om HER2-overexpressie te analyseren en om te bepalen of patiënten in aanmerking komen voor deelname aan cruciale klinische onderzoeken met Herceptin-monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, maakte gebruik van HER2-immunohistochemische kleuring van gefixeerd materiaal van borsttumoren met behulp van monoklonale muizenantilichamen CB11 en 4D5. Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel. Deze testmethode die werd gebruikt in klinische onderzoeken en uitgevoerd in een centraal laboratorium, gebruikte een schaal van 0 tot 3+. Patiënten geclassificeerd met een 2+ of 3+ kleuring werden opgenomen, terwijl die met een 0 of 1+ kleuring werden uitgesloten. Meer dan 70% van de ingeschreven patiënten had 3+ overexpressie. Verworven gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren bij patiënten met hogere niveaus van HER2 (3+) overexpressie.
De belangrijkste analysemethode die werd gebruikt om HER2-positiviteit te bepalen in het hoofdonderzoek met docetaxel, al dan niet geassocieerd met Herceptin, was immunohistochemie. Een minderheid van de patiënten werd getest door hybridisatie ter plaatse door fluorescentie (FISH). In deze studie werd 87% van de ingeschreven patiënten gekenmerkt door een IHC3+ ziekte en 95% door een IHC3+ en/of FISH-positieve ziekte.
Wekelijkse toediening bij uitgezaaide borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van monotherapie- en combinatietherapie-onderzoeken zijn samengevat in Tabel 3:
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten van monotherapie- en combinatietherapie-onderzoeken
TTP = tijd tot progressie; "n.a." geeft aan dat het niet kon worden geëvalueerd of dat het nog niet is bereikt.
1. Onderzoek H0649g: IHC3 + patiëntsubpopulaties
2. Onderzoek H0648g: subpopulaties van IHC3 + patiënten
3. Onderzoek M77001: Intent-to-treat-populatie, resultaten na 24 maanden
Herceptin combinatiebehandeling met anastrozol
Herceptin is onderzocht in combinatie met anastrozol voor de eerstelijnsbehandeling van postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve HER2 tot overexpressie brengende MBC (bijv. oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor (PR)). Progressievrije overleving verdubbelde in de arm met Herceptin plus anastrozol vergeleken met de arm met anastrozol als monotherapie (4,8 maanden versus 2,4 maanden). Voor de andere parameters waren de verbeteringen die werden waargenomen in de combinatie-arm: algehele respons (16,5% versus 6,7%), klinisch voordeel (42,7% versus 27,9%), tijd tot progressie (4, 8 maanden versus 2,4 maanden). Er was geen verschil tussen de twee armen in termen van tijd tot respons en duur van respons. De mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatie-arm. Het verschil was niet statistisch significant, maar meer dan de helft van de patiënten die deelnamen aan de arm met anastrozol als monotherapie stapte over op een Herceptin-bevattend regime na ziekteprogressie.
Toediening om de drie weken bij uitgezaaide borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van niet-vergelijkende onderzoeken uitgevoerd als monotherapie en in combinatietherapie zijn samengevat in Tabel 4:
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten van niet-vergelijkende onderzoeken uitgevoerd bij monotherapie en in combinatietherapie
TTP = tijd tot progressie; "n.a." geeft aan dat het niet kon worden geëvalueerd of dat het nog niet is bereikt.
1. Onderzoek WO16229: oplaaddosis 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke 3 weken
2. Studie MO16982: oplaaddosis 6 mg/kg per week 3 maal; gevolgd door 6 mg/kg elke 3 weken
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Progressie-sites
De frequentie van leverprogressie was significant verminderd bij patiënten die werden behandeld met de combinatie Herceptin-paclitaxel in vergelijking met alleen paclitaxel (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Meer patiënten die met Herceptin en paclitaxel werden behandeld, vertoonden progressie van het centrale zenuwstelsel dan patiënten die met alleen paclitaxel werden behandeld (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).
Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvante setting)
Intraveneuze formuleringBorstkanker in een vroeg stadium wordt gedefinieerd als invasieve, niet-gemetastaseerde primaire borstkanker.
Het gebruik van Herceptin als adjuvante therapie werd geanalyseerd in 4 grote multicenter en gerandomiseerde onderzoeken:
• Studie BO16348 was opgezet om de behandeling met Herceptin om de drie weken gedurende één en twee jaar te vergelijken en alleen te observeren bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker na chirurgie, standaardchemotherapie en radiotherapie (indien van toepassing). Er werd ook een vergelijking gemaakt tussen behandeling met Herceptin gedurende één jaar en behandeling met Herceptin gedurende twee jaar. Patiënten die Herceptin zouden krijgen, kregen een initiële oplaaddosis van 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke drie weken gedurende één of twee jaar.
- NSABP B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken die een gepoolde analyse omvatten, werden opgezet om de klinische bruikbaarheid te evalueren van het combineren van een behandeling met Herceptin met paclitaxel na chemotherapie met AC; daarnaast evalueerde de NCCTG N9831-studie ook de toevoeging van Herceptin op een sequentiële manier in vergelijking met chemotherapie met AC → P bij patiënten met HER2-positieve EBC na een operatie.
- Studie BCIRG 006 was opgezet om de associatie van behandeling met Herceptin met docetaxel na chemotherapie met AC of met docetaxel en carboplatine te evalueren bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker na een operatie.
Borstkanker in een vroeg stadium in studie BO16348 was beperkt tot primair, invasief, opereerbaar borstadenocarcinoom met positieve oksellymfeklieren of negatieve oksellymfeklieren, indien met een tumor met een diameter van ten minste 1 cm.
In de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG N9831 was EBC beperkt tot vrouwen met operabele borstkanker met een hoog risico, gedefinieerd als HER2-positief en okselklierpositief of HER2-positief en okselkliernegatief met hoogrisicokenmerken (tumorgrootte > 1 cm en ER-negatief of tumorgrootte > 2 cm, ongeacht de hormonale status).
In onderzoek BCIRG 006 was HER2-positieve vroege borstkanker beperkt tot klierpositieve of kliernegatieve patiënten met een hoog risico, gedefinieerd als afwezige lymfeklierbetrokkenheid (pN0) en ten minste 1 van de volgende: tumorgrootte groter dan 2 cm, oestrogeenreceptoren en voor progesteron negatief, histologisch en/of nucleair graad 2-3 of leeftijd
Tabel 5 vat de werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO16348 samen na een mediane follow-up van 12 maanden * en 8 jaar **:
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO16348
* Het co-primaire eindpunt voor DFS van 1 jaar versus observatie heeft de vooraf gedefinieerde statistische limiet bereikt
** Eindanalyse (inclusief cross-over van 52% van de patiënten van observatie-arm naar Herceptin)
*** Er is een discrepantie in de totale steekproef vanwege een klein aantal gerandomiseerde patiënten na de cut-offdatum voor de mediane follow-upanalyse van 12 maanden
De resultaten van de tussentijdse werkzaamheidsanalyse overschreden de vooraf bepaalde statistische limiet van het protocol voor het vergelijken van Herceptin gedurende 1 jaar versusobservatie. Na een mediane follow-up van 12 maanden was de hazard ratio (HR) voor ziektevrije overleving (DFS) 0,54 (95% BI 0,44-0,67), wat zich vertaalt in een absoluut voordeel, uitgedrukt in een ziektevrije periode van 2 jaar. overlevingspercentage van 7,6 procentpunten (85,8% versus 78,2%) in het voordeel van de Herceptin-arm.
Na een mediane follow-up van 8 jaar werd een definitieve analyse uitgevoerd waaruit bleek dat behandeling met Herceptin gedurende één jaar geassocieerd was met een risicoreductie van 24% in vergelijking met alleen observatie (HR = 0,76, BI bij 95% 0,67 - 0,86). Dit vertaalt zich in een absoluut voordeel in termen van een 8-jaars progressievrije overleving van 6,4 procentpunten ten gunste van een behandeling met Herceptin gedurende één jaar.
In deze definitieve analyse liet een verlenging van de behandeling met Herceptin met een duur van twee jaar geen extra voordeel zien ten opzichte van een behandeling van 1 jaar [HR DFS in de 2-jarige intent-to-treat (ITT)-populatie versus 1 jaar = 0,99 (95% BI: 0,87 - 1,13), p-waarde = 0,90 en HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p-waarde = 0,78]. Het percentage asymptomatische hartdisfunctie was gedurende 2 jaar verhoogd in de behandelarm (8,1%versus 4,6% in de behandelarm gedurende 1 jaar). Meer patiënten hadden ten minste één graad 3 of 4 bijwerking in de 2-jarige behandelarm (20,4%) dan in de 1-jarige behandelarm (16,3%).
In NSABP B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken werd Herceptin toegediend in combinatie met paclitaxel, na AC-chemotherapie.
Doxorubicine en cyclofosfamide werden als volgt gelijktijdig toegediend:
- intraveneuze push doxorubicine, 60 mg/m2, elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli.
- intraveneus cyclofosfamide, 600 mg/m2 gedurende 30 minuten, elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli.
Paclitaxel, in combinatie met Herceptin, werd als volgt toegediend:
- intraveneuze paclitaxel - 80 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, eenmaal per week toegediend gedurende 12 weken,
of
- intraveneuze paclitaxel - 175 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, eenmaal per 3 weken toegediend gedurende 4 cycli (dag 1 van elke cyclus).
De werkzaamheidsresultaten van de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831 op het moment van de definitieve analyse van DFS * zijn samengevat in onderstaande tabel 6. De mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar voor patiënten in de AC → P-arm en 2,0 jaar voor patiënten in de AC → PH-arm.
Tabel 6: Samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van de gecombineerde analyse van NSABP B-31- en NCCTG 9831-onderzoeken op het moment van de definitieve analyse van DFS *
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
* Bij een mediane follow-upduur van 1,8 jaar voor patiënten in de AC → P-arm en 2,0 jaar voor patiënten in de AC → PH-arm.
** De p-waarde voor OS overschreed niet de vooraf bepaalde statistische limiet voor de vergelijking AC → PH versus AC → P.
Met betrekking toteindpunt primaire, DFS, toevoeging van Herceptin aan paclitaxelchemotherapie resulteerde in een vermindering van 52% van het risico op terugkeer van de ziekte. De hazard ratio vertaalt zich in een absoluut voordeel, in termen van 3-jaars ziektevrije overleving van 11,8 procentpunten (87,2% versus75,4%) in het voordeel van de AC → PH (Herceptin) arm.
Op het moment van een beveiligingsupdate, na een opvolgen mediaan van 3,5-3,8 jaar, herbevestigde een analyse van de DFS de omvang van het voordeel dat werd getoond in de definitieve analyse van de DFS. Ondanks de kruising aan Herceptin in de controlearm, resulteerde het toevoegen van Herceptin aan paclitaxelchemotherapie in een vermindering van 52% van het risico op terugkeer van de ziekte. Het toevoegen van Herceptin aan paclitaxel-chemotherapie resulteerde ook in een vermindering van 37% van het risico op overlijden.
De laatste, vooraf geplande analyse van OS die voortkwam uit de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en NCCTG 9831-onderzoeken, werd uitgevoerd op het moment dat 707 sterfgevallen plaatsvonden (mediane follow-up van 8,3 jaar in de AC → PH-groep). Vergeleken met wat werd waargenomen met de AC → P-behandeling, resulteerde de AC → PH-behandeling in een statistisch significante verbetering in OS (gestratificeerde HR = 0,64; 95% BI [0,55 - 0,74]; p-waarde log-rank
De uiteindelijke OS-resultaten die naar voren komen uit de gecombineerde analyse van NSABP B-31- en NCCTG 9831-onderzoeken zijn samengevat in Tabel 7 hieronder.
Tabel 7: De definitieve analyse van de totale overleving kwam naar voren uit de gecombineerde analyse van NSABP B-31- en NCCTG 9831-onderzoeken
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
De analyse van de DFS werd ook uitgevoerd in de uiteindelijke analyse van het OS die naar voren kwam uit de gecombineerde analyse van de NSABP B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken. Bijgewerkte resultaten van de DFS-analyse (gestratificeerde HR = 0,61; 95% BI [0,54 - 0,69)) toonden een vergelijkbaar DFS-voordeel aan als waargenomen in de primaire definitieve analyse van DFS, ondanks dat 24,8% van de patiënten in de AC → P-arm overging op behandeling met Herceptin . Een ziektevrije overlevingskans van 77,2% (95% BI: 75,4% - 79,1%) in de AC → PH-arm werd geschat op 8 jaar, met een absoluut voordeel van 11,8% ten opzichte van de AC → P-arm.
In onderzoek BCIRG 006 werd Herceptin toegediend in combinatie met docetaxel, na chemotherapie met AC (AC → DH) of in combinatie met docetaxel en carboplatine (DCarbH).
Docetaxel werd als volgt toegediend:
- intraveneuze docetaxel - 100 mg/m2 als intraveneuze infusie gedurende 1 uur, elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli (dag 2 van de eerste docetaxelcyclus, daarna dag 1 van elke volgende cyclus)
of
- intraveneuze docetaxel - 75 mg/m2 als intraveneuze infusie gedurende 1 uur, elke 3 weken toegediend gedurende 6 cycli (dag 2 van de eerste cyclus, daarna dag 1 van elke volgende cyclus)
gevolgd door:
- carboplatine - doel-AUC = 6 mg/ml/min toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30-60 minuten, elke 3 weken herhaald gedurende in totaal zes cycli.
Herceptin werd eenmaal per week gegeven in combinatie met chemotherapie en daarna elke 3 weken gedurende in totaal 52 weken.
De werkzaamheidsresultaten van BCIRG 006 zijn samengevat in tabellen 8 en 9. De mediane duur van de follow-up was 2,9 jaar in de AC → D-arm en 3,0 jaar in elk van de AC → DH- en DCarbH-armen.
Tabel 8: Samenvatting van werkzaamheidsanalyses uit onderzoek BCIRG 006 AC → D versus AC → DH
AC → D = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; AC → DH = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel in combinatie met trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval.
Tabel 9: Samenvatting van de werkzaamheidsanalyses van onderzoek BCIRG 006 AC → D versus DCarbH
AC → D = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; DCarbH = docetaxel,
carboplatine en trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
In de BCIRG 006-studie, ten opzichte van het primaire eindpunt, DFS, vertaalt de hazard ratio zich in een absoluut voordeel, in termen van ziektevrije overleving van 3 jaar, van 5,8 procentpunten (86,7% versus 80,9%) in het voordeel van de AC → DH (Herceptin) arm en 4,6 procentpunten (85,5% versus 80,9%) in het voordeel van de DCarbH (Herceptin) arm boven AC → D.
In onderzoek BCIRG 006 hadden 213/1075 patiënten in de DCarbH (TCH)-arm, 221/1074 patiënten in de AC → DH (AC → TH)-arm en 217/1073 in de AC → D (AC → T)-arm een prestatie van Karnofsky. status ≤90 (80 of 90). Er werd geen voordeel van ziektevrije overleving (DFS) waargenomen in deze subgroep van patiënten (hazard ratio = 1,16; 95% BI [0,73; 1,83] voor de DCarbH (TCH)-arm versus AC → D (AC → T); gevarenratio 0,97; 95%-BI [0,60; 1.55] voor de arm AC → DH (AC → TH) versus AC → D).
Daarnaast is er een analyse uitgevoerd post-hoc verkenning van de gegevens die voortkomen uit de gezamenlijke analyse (JA) van de onderzoeken NSABP B-31 / NCCTG N9831 en de klinische studie BCIRG006, waarbij de voorvallen van DFS en symptomatische cardiale voorvallen werden gecombineerd, zoals samengevat in Tabel 10.
Tabel 10: Analyse post-hoc verkenning van de resultaten die voortkomen uit de gezamenlijke analyse (JA) van de NSABP B-31 / NCCTG N9831-onderzoeken en de BCIRG006 klinische studie, waarbij de voorvallen van DFS en symptomatische cardiale voorvallen worden gecombineerd
A: doxurobicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Koolhydraten: carboplatine; H: trastuzumab
BI = betrouwbaarheidsinterval
* Op het moment van de definitieve analyse van de DFS. De mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar in de AC → P-arm en 2,0 jaar in de AC → PH-arm.
Borstkanker in een vroeg stadium (neoadjuvante-adjuvante setting)
Intraveneuze formulering
Tot op heden zijn er geen resultaten beschikbaar waarin de werkzaamheid van Herceptin, toegediend met chemotherapie in de adjuvante setting, vergeleken wordt met de neoadjuvante/adjuvante setting.
In de neoadjuvante-adjuvante setting werd onderzoek MO16432, een multicenter, gerandomiseerd klinisch onderzoek, opgezet om de klinische werkzaamheid te evalueren van gelijktijdige toediening van Herceptin met neoadjuvante chemotherapie die zowel een antracycline als een taxaan bevat, gevolgd door adjuvans Herceptin, tot een totaal van 1 jaar behandeling. Aan de studie namen patiënten deel met nieuw gediagnosticeerde lokaal gevorderde (stadium III) of inflammatoire EBC.Patiënten met HER2+-tumoren werden gerandomiseerd om neoadjuvante chemotherapie gelijktijdig met neoadjuvante-adjuvante Herceptin of alleen neoadjuvante chemotherapie te krijgen.
In studie MO16432 werd Herceptin (8 mg/kg oplaaddosis, gevolgd door 6 mg/kg onderhoud elke 3 weken) als volgt gelijktijdig toegediend met 10 kuren met neoadjuvante chemotherapie:
- Doxorubicine 60 mg/m2 en paclitaxel 150 mg/m2, elke 3 weken toegediend gedurende 3 cycli,
gevolgd door
- Paclitaxel 175 mg/m2 elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli,
gevolgd door
- CMF op dag 1 en 8 elke 4 weken gedurende 3 cycli,
gevolgd na de operatie door
- aanvullende kuren met adjuvante Herceptin (na voltooiing van 1 jaar therapie).
De werkzaamheidsresultaten van onderzoek MO16432 zijn samengevat in Tabel 11. De mediane duur van follow-up in de Herceptin-arm was 3,8 jaar.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MO16432
* gedefinieerd als de afwezigheid van invasief carcinoom in de borst en axillaire lymfeklieren
Een absoluut voordeel van 13 procentpunten in het voordeel van de Herceptin-arm in termen van 3-jaars event-free overleving (65% versus 52%).
Subcutane formulering
Onderzoek BO22227 werd uitgevoerd om de non-inferioriteit van de subcutane formulering van Herceptin aan de intraveneuze formulering van Herceptin aan te tonen op basis van de co-primaire eindpunten van farmacokinetiek en werkzaamheid. Een totaal van 595 patiënten met operabele of lokaal gevorderde HER2-positieve borstkanker (LABC), waaronder inflammatoire borstkanker, kregen acht kuren Herceptin intraveneuze formulering of Herceptin subcutane formulering gelijktijdig met chemotherapie (4 kuren docetaxel, 75 mg/m2 via intraveneuze infusie , gevolgd door 4 kuren FEC ([5-fluoruracil, 500 mg/m2 epirubicine, 75 mg/m2 cyclofosfamide, 500 mg/m2 voor elke intraveneuze bolus of infusie]), gevolgd door een operatie en voortgezette therapie met Herceptin intraveneuze formulering of Herceptin subcutane formulering volgens de oorspronkelijke randomisatie voor nog eens 10 cycli, voor in totaal één jaar behandeling.
Analyse van het co-primaire werkzaamheidseindpunt, pCR, gedefinieerd als de afwezigheid van invasieve kankercellen in de borst, onthulde percentages van 40,7% (95% BI: 34,7-46,9) in de behandelde arm met de intraveneuze formulering van Herceptin en 45,4% ( 95% BI: 39,2-51,7%) in de subcutane formuleringsarm van Herceptin: een verschil van 4,7 procentpunten in het voordeel van de subcutane formuleringsarm van Herceptin. De ondergrens van het eenzijdige betrouwbaarheidsinterval van 97,5% voor het verschil in pCR-percentages was -4,0, wat de non-inferioriteit aantoont van de subcutane formulering van Herceptin in vergelijking met de intraveneuze formulering van Herceptin. Voor het co-primaire farmacokinetische eindpunt, zie rubriek 5.2. Zie rubriek 4.8 voor het vergelijkende veiligheidsprofiel.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting opgeheven om de resultaten in te dienen van onderzoek met Herceptin in alle subgroepen van pediatrische patiënten met borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van trastuzumab in een dosis van 600 mg subcutaan toegediend om de drie weken werd vergeleken met de intraveneuze route (oplaaddosis 8 mg/kg, onderhoudsdosis 6 mg/kg elke drie weken) in het fase III-onderzoek BO22227. De farmacokinetische resultaten van het co-primaire eindpunt, Cdal pre-dosiscyclus 8 (Cdal), toonden de non-inferioriteit aan van subcutaan Herceptin vergeleken met intraveneus Herceptin aangepast aan het lichaamsgewicht.
De gemiddelde Cdal tijdens de neoadjuvante behandelingsfase op het pre-dosispunt van cyclus 8 was hoger in de subcutane Herceptin-arm (78,7 g/ml) vergeleken met de intraveneuze Herceptin-arm van het onderzoek (57,8 mcg/ml). Tijdens de adjuvante behandelingsfase, op het pre-dosisdetectiepunt van cyclus 13, werden de waargenomen gemiddelde waarden van C
De mediane waarde van Tmax na subcutane toediening was ongeveer 3 dagen met een hoge interindividuele variabiliteit (bereik: 1-14 dagen). Zoals verwacht was de gemiddelde Cmax-waarde lager met de subcutane formulering van Herceptin (149 mcg/ml) in vergelijking met de intraveneuze arm (waarde aan het einde van de infusie: 221 mcg/ml).
De gemiddelde AUC0-21 dagen na dosiscyclus 7 was ongeveer 10% hoger met de subcutane formulering van Herceptin in vergelijking met de intraveneuze formulering van Herceptin, met gemiddelde AUC-waarden van respectievelijk 2268 mcg/ml/dag en 2056 mcg/ml/dag. De AUC0-21 dagen na dosis van cyclus 12 was ongeveer 20% hoger met de subcutane formulering van Herceptin dan met de intraveneuze Herceptin, met gemiddelde AUC-waarden van respectievelijk 2610 mcg/ml/dag en 2179 mcg/ml/dag. Gezien de significante invloed van het lichaamsgewicht op de klaring van trastuzumab en het gebruik van een vaste dosis voor subcutane toediening, was het verschil in blootstelling tussen subcutane en intraveneuze toediening gewichtsafhankelijk: bij patiënten met een lichaamsgewicht van 90 kg was de AUC 20% lager na subcutane behandeling in vergelijking met intraveneuze behandeling.
Om de farmacokinetische concentraties te beschrijven die zijn waargenomen na toediening van Herceptin E.V. en Herceptin S.C .. bij patiënten met EBC werd een farmacokinetisch populatiemodel met parallelle lineaire en niet-lineaire eliminatie uit het centrale compartiment opgesteld met behulp van de farmacokinetische dataset van Herceptin E.V. en Herceptin S.C. uit fase III-onderzoek BO22227. De biologische beschikbaarheid van trastuzumab toegediend als subcutane formulering werd geschat op 77,1% en de eerste-orde absorptiesnelheidsconstante werd geschat op 0,4 dag-1. De lineaire klaring was 0,111 l/dag en het volume van het centrale compartiment (Vc) was 2,91 l. De Michaelis-Menten parameterwaarden waren respectievelijk 11,9 mg/dag en 33,9 mcg/ml voor Vmax en Km. Lichaamsgewicht en serum-alanine-aminotransferase (SGPT / ALT) vertoonden een statistisch significante invloed op de farmacokinetiek; niettemin hebben simulaties aangetoond dat er geen dosisaanpassing nodig is bij EBC-patiënten. De populatie-voorspelde farmacokinetische blootstellingsparameterwaarden (mediaan 5e - 95e percentiel) voor de S.C. Herceptin bij patiënten met EBC wordt weergegeven in tabel 12 hieronder.
Tabel 12 Farmacokinetische blootstellingswaarden voorspeld voor de populatie (mediaan 5e - 95e percentiel) voor het q3w-toedieningsregime van 600 mg Herceptin S.C. bij patiënten met EBC-dal waren ze respectievelijk 90,4 mcg/ml en 62,1 mcg/ml. Op basis van gegevens waargenomen in onderzoek BO22227, werd steady-state met de intraveneuze formulering bereikt in cyclus 8. Met de subcutane formulering van Herceptin waren de concentraties ongeveer steady-state na cyclus 7 (voor toediening van cyclus 8) met een kleine toename van de concentratie (
SC-formulering via toedieningsapparaat
De fase I-studie (BO25532) toonde aan dat Herceptin 600 mg oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel vergelijkbaar is (met een standaard bio-equivalent betrouwbaarheidsinterval van 0,8-1,25) met Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon toegediend met een spuit. 114 gezonde mannelijke vrijwilligers werden behandeld met een enkele vaste dosis van 600 mg (n = 58 toedieningshulpmiddel, n = 56 injectiespuit). De verhouding van geometrische gemiddelden en 90% BI voor de primaire farmacokinetische eindpunten was respectievelijk 1,01 [90% BI: 0,959-1,07] en 1,02 [90% BI: 0,956-1, 10] voor AUC0-21 dagen en Cmax.
Trastuzumab wash-out
De wash-outperiode van trastuzumab werd beoordeeld na subcutane toediening met behulp van het farmacokinetische populatiemodel. De resultaten van deze simulaties geven aan dat ten minste 95% van de patiënten concentraties zal bereiken
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs van acute of herhaalde dosisgerelateerde toxiciteit in onderzoeken met een duur van maximaal 6 maanden, noch van reproductietoxiciteit in onderzoeken naar teratogeniteit, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit tijdens de laatste dracht/overgangsperiode. Herceptin is niet genotoxisch. Een onderzoek naar trehalose, een van de belangrijkste hulpstoffen van de formulering, bracht geen toxiciteit aan het licht.
Er zijn geen langetermijnstudies bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel van Herceptin te bepalen of om de effecten ervan op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
Er is een onderzoek met een enkele dosis bij konijnen en een 13 weken durende toxiciteitsstudie met herhaalde doses bij apen uitgevoerd cynomolgus. De konijnenstudie is specifiek uitgevoerd om aspecten van lokale verdraagbaarheid te onderzoeken. Het 13 weken durende onderzoek werd uitgevoerd om te bevestigen dat het veranderen van de toedieningsweg en het gebruik van de nieuwe hulpstof recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20) geen effect hebben op de veiligheidskenmerken van Herceptin. De subcutane formulering van Herceptin werd zowel lokaal als systemisch goed verdragen.
Hyaluronidase wordt in de meeste weefsels van het menselijk lichaam aangetroffen. Niet-klinische gegevens met betrekking tot recombinant humaan hyaluronidase duiden niet op speciale risico's voor mensen. Deze gegevens zijn gebaseerd op conventionele onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering, waaronder farmacologische veiligheidseindpunten. Reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd met rHuPH20 onthulden embryofoetotoxiciteit bij muizen bij hoge systemische blootstellingen, maar toonden geen teratogeen potentieel aan.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidine
L-histidinehydrochloride-monohydraat
α, - trehalosedihydraat
L-methionine
Polysorbaat 20
Water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit "
De subcutane formulering van Herceptin via toedieningshulpmiddel is klaar voor gebruik.
06.3 Geldigheidsduur "
18 maanden
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar het toedieningshulpmiddel in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Bewaar het toedieningshulpmiddel in de originele doos om het tegen licht te beschermen.
Nadat het uit de koelkast is gehaald, moet het toedieningshulpmiddel binnen 6 uur worden gebruikt en bij een temperatuur van maximaal 30 ° C worden bewaard.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Een toedieningshulpmiddel met 5 ml oplossing (600 mg trastuzumab).
Elke verpakking bevat een toedieningshulpmiddel met 5 ml oplossing voor injectie in patroon (siliconen type I glas) voorzien van zuiger en stop (beide van butylrubber gecoat met fluorhars) en afgesloten met een dop (aluminium).
De verzegelde patroon wordt in de (plastic) behuizing van het toedieningsapparaat gestoken, die ook een interne (plastic) behuizing bevat met een injectienaald en een patroonnaald (beide roestvrij staal) die met elkaar zijn verbonden door een buisje (polyurethaan en polyethyleen met lage dichtheid). ).
Het toedieningshulpmiddel is ook uitgerust met voeding (plastic), lichaamssensor (plastic) en sectie die op het lichaam moet worden aangebracht (polyethyleen drager met acrylkleefstof).
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Herceptin moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd om er zeker van te zijn dat er geen deeltjes of verkleuring aanwezig zijn. De aanwezigheid van luchtbellen is acceptabel. Het product mag niet worden gebruikt als het is gevallen of zichtbaar beschadigd is. Het toedieningssysteem mag niet in contact komen met water.
Het toedieningsapparaat is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Nadat het uit de koelkast is gehaald, dient het toedieningshulpmiddel, om het op kamertemperatuur te laten komen, gedurende 1 uur te worden bewaard bij een kamertemperatuur van maximaal 30 °C. Het toedieningssysteem mag niet direct worden blootgesteld aan zonlicht of anderszins worden verwarmd (bijv. blootstelling aan een warmtebron), omdat het geneesmiddel kan worden afgebroken.
Het toedieningshulpmiddel mag niet worden gebruikt in de buurt van sterke bronnen van elektromagnetische straling, zoals radiografische en magnetische resonantieapparatuur in zorginstellingen.
Het toedieningsapparaat en de batterij moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving. Als de naald na de injectie nog steeds uit het toedieningshulpmiddel steekt, moet het product in de doos worden geplaatst, die moet worden gesloten en verzegeld met plakband om letsel veroorzaakt door de naald te voorkomen. Het toedieningshulpmiddel in de gesloten doos en de gebruikte batterij moeten vervolgens worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registratie Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/00/145/003
034949038
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 28 augustus 2000
Datum van laatste verlenging: 28 augustus 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
april 2015
