Immunotherapie: therapeutische doelen
Ondanks onderzoeksinspanningen blijven de exacte mechanismen die leiden tot de ziekte van Alzheimer (AD) grotendeels onbekend: dit vormt een beperking voor de identificatie van mogelijke therapeutische doelen voor effectieve immunisatie bij het voorkomen of wijzigen van de ziekte.
De progressie van de ziekte is niet goed bekend, maar men denkt dat het ten minste gedeeltelijk en voor sommige vormen van AD verband houdt met het veranderde metabolisme van β-amyloïde en tau-eiwitten, wat zich manifesteert als een accumulatie van β-amyloïde plaques en neurofibrillaire tangles van tau (NFT) in de hersenen.
Gedurende het laatste decennium hebben farmaceutische bedrijven veel inspanningen geleverd om te streven naar de eliminatie van fragmenten van het -amyloïde peptide (Aβ) uit de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer door het toedienen van:
- Aβ-antigenen (actieve vaccinatie): patiënten krijgen injecties van hetzelfde antigeen;
- Anti-Aβ-antilichamen (passieve vaccinatie): monoklonale antilichamen (mAb) worden gebruikt tegen verschillende delen van de β-amyloïde peptiden (oplosbaar, gedeponeerd, oligomeer).
Ook in diermodellen is aangetoond dat zowel de toediening van vaccins als passieve immunotherapie (een term die wordt gebruikt wanneer specifieke geactiveerde effector-immuuncellen direct worden toegediend aan de patiënt, en niet worden geïnduceerd of uitgebreid in het organisme), leidde tot een verbetering van cognitieve prestaties in verband met een toename van de klaring van amyloïde plaque-afzettingen.
Opmerking. Klaring, in de farmacologie, geeft het virtuele volume plasma aan dat is gezuiverd van een bepaalde stof "x" in de tijdseenheid.
Studies verkregen door beeldvorming van de hersenen (in het bijzonder met positronemissietomografie, PET) toonden aan dat er bij de deelnemers aan de klinische onderzoeken naar passieve immunotherapie met anti-Aβ-antilichamen een vermindering van amyloïde liganden was na 18 maanden. Dit suggereerde het potentieel om de hoeveelheid door plaque afgezet of oplosbaar -amyloïde in de hersenen van Alzheimerpatiënten.
Tot op heden blijft het identificeren van een variant van antilichamen die in staat is om de ophopingen van amyloïde die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer te elimineren, maar met weinig bijwerkingen, het doel dat moet worden nagestreefd.
Immunotherapie voor de ziekte van Alzheimer
Wat het therapeutische aspect betreft, worden onderscheiden:
- Actieve immunotherapie: betreft het stimuleren van het immuunsysteem om een directe antilichaamrespons tegen het Aβ-eiwit te verkrijgen. Met andere woorden, het is een vaccin tegen de ziekte van Alzheimer.
- Passieve immunotherapie: zoals hierboven vermeld, bestaat deze uit de introductie van reeds gevestigde anti-amyloïde antilichamen, die tot doel hebben de vorming van Aβ-plaques te voorkomen of hun eliminatie te verhogen.
Om deze redenen vertegenwoordigt de ontwikkeling van een strategie voor een nieuw vaccin voor de ziekte van Alzheimer een enorm en voortdurend evoluerend onderzoeksgebied. De gevolgde benadering blijft echter in de meeste gevallen als doel hebben de "activering van B-cellen ( door actieve immunisatie) en vervolgens de productie van specifieke antilichamen (met behulp van passieve immunisatie).
Gezien de positieve respons van dierproeven is ook begonnen met het testen van vaccins bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Het vaccin, bekend als AN1792, werd gebruikt bij een steekproef van patiënten met milde tot matige dementie die werden behandeld met een of meer doses. De eerste waarneming was de bevinding van een variabele antilichaamrespons, waarbij sommige van deze patiënten geen merkbare resultaten tegen het antigeen ontwikkelden.Om deze reden werd halverwege de klinische proef een adjuvans, QS-21, toegevoegd om de respons op het vaccin te verhogen. In fase I van de klinische ontwikkeling produceerde een aanzienlijk deel van de patiënten antilichamen tegen het vaccin. titers en er traden geen bijwerkingen op.
Helaas, na het succes van deze studie in 2001 tijdens fase II, na de ontwikkeling van aseptische meningo-encefalopathie (een ontstekingsreactie van het centrale zenuwstelsel op het vaccin) bij een groep patiënten (6%), werd de klinische proef stopgezet.
Ondanks de vroegtijdige beëindiging van de studie voor gevallen van encefalitis tijdens de fase II klinische studie, bleven de onderzoekers de patiënten volgen die deelnamen aan de studie, waarbij ze hun antilichaamrespons met veelbelovende resultaten meten.
Follow-up van geïmmuniseerde patiënten met tests om de cognitieve functie te beoordelen, toonde aan dat in het jaar na de ontwikkeling van de antilichaamrespons op het vaccin, patiënten minder cognitieve achteruitgang vertoonden dan patiënten bij wie geen detecteerbare hoeveelheid antilichamen aanwezig was. , na de initiële behandeling die vervolgens werd stopgezet, vertoonde een zekere stabiliteit in de volgende jaren, wat erop wijst dat de immunotherapeutische benadering nog steeds gunstig kan zijn, ondanks de mogelijke bijwerkingen die werden benadrukt. Ten slotte toonden de resultaten van post-mortem biopsieën aan dat er een teken was van verminderde Aβ-afzetting bij sommige patiënten, evenals een significante vermindering van plaque-afzetting in verschillende corticale regio's.De resterende plaques vertoonden een bijzonder uiterlijk dat suggereert dat microglia-fagocytose.
actieve vaccinatie (verantwoordelijk voor de nadelige effecten van het vaccin), met behoud van de belangrijke biologische activiteiten die verband houden met de werkzaamheid op amyloïde-afzettingen.
Vanwege de lage vaccinrespons die is waargenomen in de verschillende klinische onderzoeken die zijn ondernomen, en het begin van verschillende T-celafhankelijke bijwerkingen, zijn veel wetenschappers begonnen met het evalueren van passieve immunotherapiebehandelingen met anti-amyloïde monoklonale antilichamen.
De eerste studies die werden uitgevoerd met diermodellen voor de ziekte van Alzheimer toonden aan dat na intracraniële toediening van anti-amyloïde antilichamen veranderingen konden worden waargenomen in amyloïde-ophopingen en in de activering van microglia (cellen die samen met neuronen het zenuwstelsel vormen), in een vrij snelle tijd.Er werd bijvoorbeeld waargenomen dat er in een week waarin de toediening van antilichamen werd uitgevoerd, hersengebieden waren die werden "gereinigd" van ophopingen van amyloïde en vrije antilichamen.
De werkzaamheid van passieve immunotherapie bij dieren met amyloïde afzettingen, waarbij de systemische toediening van antilichamen werd uitgevoerd, werd vervolgens geverifieerd. Deze dieren kregen systemische toediening op een "leeftijd van 18-22 maanden, wat overeenkomt met een" leeftijd van 65-75 jaar bij mensen. Er werd een vermindering van compacte plaques van 90% waargenomen in vergelijking met controledieren die controle-antilichamen kregen. in plaats daarvan.
Een eerste rapport over dit experiment onthulde echter dat passieve immunotherapie microbloedingen kan veroorzaken bij dieren met amyloïde afzettingen op oudere leeftijd, maar zelfs de dieren die dit nadelige effect later ondervonden, hadden toch enige voordelen met betrekking tot geheugenherstel.
Om het nadelige effect van microbloedingen te voorkomen, werden de antilichamen gemodificeerd met geschikte enzymatische deglycosyleringstechnieken.
Het is duidelijk dat de problemen die gepaard gaan met actieve immunisatie verschillende farmaceutische bedrijven ertoe hebben aangezet hun klinische studies te oriënteren met monoklonale antilichamen tegen het β-amyloïde eiwit, waaronder bapineuzimab (AAB-001), getest in twee belangrijke klinische studies bij patiënten met milde tot matige Alzheimer.
Bapineuzimab is een recombinant Aβ-monoklonaal antilichaam gericht tegen het N-uiteinde van Aβ (AAB-001), dat intraveneus wordt toegediend. Het AAB-001-antilichaam is een gehumaniseerde versie van het m3D6-muismonoklonale antilichaam gericht tegen de eerste 8 aminozuren aan het N-uiteinde van Aβ, waarvan is aangetoond dat het amyloïdeplaques vermindert in muismodellen van AD.
Momenteel heeft de tweede generatie actieve vaccins een goed veiligheidsprofiel laten zien en aanwijzingen voor een mogelijke klaring van Aβ-peptiden in de hersenen van AD-patiënten, maar deze resultaten moeten worden onderzocht. Actieve Aβ-immunotherapieën zijn in klinische onderzoeken. CAD106, ACC- 001 en Affitope AD02) en passieve anti-Aβ-immunotherapieën (gantenerumab en crenezumab).
Gebruikte bronnen
- Achtergronddocument Ziekte van Alzheimer en andere dementieën, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20 februari 2013 Update on 2004 BP 6.11 6.11, Priority Medicines for Europe and the World "A Public Health Approach to Innovation"
Andere artikelen over "Vaccins en immunotherapie voor de ziekte van Alzheimer"
- De ziekte van Alzheimer - Definitie, symptomen, oorzaken
- Ziekte van Alzheimer - Diagnose
- Alzheimer - morfologie, pathogenese en neurochemische aspecten
- De ziekte van Alzheimer - geneeswijzen en behandelingen
- Alzheimer - Behandelingen voor gedragsstoornissen en alternatieve therapieën
- Nieuwe medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer en onderzoeksstrategieën
