Actieve ingrediënten: Metformine, Vildagliptine
Eucreas 50 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten
Eucreas bijsluiters zijn verkrijgbaar voor verpakkingsgrootten:- Eucreas 50 mg / 850 mg filmomhulde tabletten
- Eucreas 50 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Eucreas gebruikt? Waar is het voor?
De werkzame stoffen in Eucreas, vildagliptine en metformine, behoren tot een groep geneesmiddelen die 'orale antidiabetica' wordt genoemd.
Eucreas wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met diabetes type 2. Dit type diabetes staat ook bekend als niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Type 2-diabetes ontstaat wanneer het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt, of als de insuline die het lichaam aanmaakt niet naar behoren werkt.Het kan ook ontstaan als het lichaam te veel glucagon aanmaakt.
Zowel insuline als glucagon worden geproduceerd in de alvleesklier.Insuline helpt de bloedsuikerspiegel te verlagen, vooral na de maaltijd. Glucagon stimuleert de lever om suiker te produceren, waardoor de bloedsuikerspiegel stijgt.
Hoe Eucreas werkt
Beide werkzame stoffen, vildagliptine en metformine, helpen de bloedsuikerspiegel onder controle te houden. De stof vildagliptine werkt doordat de alvleesklier meer insuline en minder glucagon aanmaakt. De stof metformine werkt door het lichaam te helpen insuline beter te gebruiken.
Van dit geneesmiddel is aangetoond dat het de bloedsuikerspiegel verlaagt. Dit kan complicaties van uw diabetes helpen voorkomen.
Contra-indicaties Wanneer Eucreas niet mag worden gebruikt
Neem Eucreas niet in
- als u allergisch bent voor vildagliptine, metformine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6). Als u denkt dat u allergisch bent voor een van deze stoffen, neem dan contact op met uw arts voordat u Eucreas inneemt.
- als u ernstige complicaties van diabetes heeft of heeft gehad, zoals diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid en/of braken) of diabetisch coma.
- als u onlangs een hartaanval heeft gehad of als u hartfalen of ernstige problemen met de bloedsomloop of ademhalingsproblemen heeft, wat een teken kan zijn van hartproblemen.
- als u nierproblemen heeft.
- als u een ernstige infectie heeft of ernstig uitgedroogd bent (uw lichaam heeft veel water verloren).
- als u een röntgenonderzoek moet ondergaan met een contrastmiddel (een bepaald type röntgenfoto waarbij een kleurstof voor injectie wordt gebruikt) Zie in dit verband ook de informatie in de paragraaf "Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen" .
- als u leverproblemen heeft.
- als u te veel alcohol drinkt (of u dit nu dagelijks doet of slechts af en toe).
- als u borstvoeding geeft (zie ook "Zwangerschap en borstvoeding").
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Eucreas inneemt
Stop met het gebruik van dit geneesmiddel en vertel het uw arts als u een of meer van de volgende symptomen krijgt, die verband kunnen houden met een aandoening die 'melkzuuracidose' wordt genoemd:
- koud of onwel voelen
- spierpijn
- ernstige misselijkheid of braken
- pijn in de maag of de omliggende gebieden (buikpijn)
- slaperigheid of duizeligheid
- snel ademhalen
Eucreas is geen vervanging voor insuline, daarom mag Eucreas niet aan u worden voorgeschreven voor de behandeling van type 1 diabetes.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige die ervaring heeft met diabetes voordat u Eucreas inneemt als u een pancreasaandoening heeft of ooit heeft gehad.
Neem contact op met uw arts, apotheker of diabetesverpleegkundige voordat u Eucreas inneemt als u een antidiabetisch geneesmiddel gebruikt dat bekend staat als een sulfonylureumderivaat.Als u dit samen met Eucreas gebruikt, kan uw arts uw dosis sulfonylureumderivaat willen verlagen om een lage bloedglucose te voorkomen (hypoglykemie).
Als u eerder vildagliptine heeft gebruikt maar moest stoppen vanwege een leverziekte, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
Huidletsels zijn een veel voorkomende complicatie van diabetes. U wordt geadviseerd om de aanbevelingen voor huid- en voetverzorging van uw arts of verpleegkundige op te volgen. U wordt ook geadviseerd om bijzondere aandacht te besteden aan de vorming van nieuwe blaren of zweren tijdens het gebruik van Eucreas. Als dit gebeurt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met de dokter.
Als u bent gestopt met het gebruik van Eucreas voor een operatie (u moet ten minste 48 uur voor een geplande operatie onder algehele anesthesie stoppen en na de operatie mag u niet opnieuw beginnen voordat er ten minste 48 uur zijn verstreken) of voor een röntgenfoto waarvoor het gebruik van van een injecteerbare kleurstof, overleg dan met uw arts voordat u de behandeling met Eucreas hervat.
Voordat de behandeling met Eucreas wordt gestart, zal een onderzoek worden uitgevoerd om de werking van de lever te evalueren, dat tijdens het eerste jaar van de behandeling elke drie maanden en daarna periodiek wordt herhaald. Dit is om zo snel mogelijk tekenen van verhoogde leverenzymen te detecteren.
Uw arts zal ten minste eenmaal per jaar controleren of uw nieren goed werken Uw arts zal regelmatig uw bloed- en urinesuikergehalte controleren.
Bij oudere patiënten die Eucreas gebruiken, moet hun nierfunctie regelmatig worden gecontroleerd. Bij patiënten met nierproblemen zouden controles vaker moeten plaatsvinden.
Kinderen en adolescenten
Het gebruik van Eucreas bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aanbevolen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Eucreas veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit is vooral belangrijk als u al andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of problemen die verband houden met bloedsuiker-, nier- of bloeddrukproblemen, zoals geneesmiddelen die:
- glucocorticoïden, over het algemeen gebruikt om ontstekingen te behandelen
- bèta-2-agonisten, over het algemeen gebruikt voor de behandeling van aandoeningen van de luchtwegen
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om diabetes te behandelen
- diuretica
- ACE-remmers, over het algemeen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen
- bepaalde geneesmiddelen die de schildklier beïnvloeden
- bepaalde geneesmiddelen die het zenuwstelsel aantasten
Waarop moet u letten met alcohol
Vermijd alcohol tijdens het gebruik van Eucreas omdat alcohol het risico op lactaatacidose kan verhogen (zie ook rubriek "Mogelijke bijwerkingen").
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts als u zwanger bent, als u denkt zwanger te zijn of als u van plan bent zwanger te worden. Uw arts zal met u de mogelijke risico's van het gebruik van Eucreas tijdens de zwangerschap bespreken.
- Gebruik Eucreas niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft (zie ook "Wanneer mag u Eucreas niet gebruiken"). Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt tijdens het gebruik van Eucreas, rijd dan niet en gebruik geen machines.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Eucreas te gebruiken: Dosering
De hoeveelheid Eucreas die moet worden ingenomen, hangt af van de individuele omstandigheden. Uw arts zal u precies vertellen welke dosis u moet nemen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één filmomhulde tablet van 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg.
Als u nierproblemen heeft, kan uw arts u een lagere dosis voorschrijven. Uw arts kan een lagere dosis voorschrijven, zelfs als u een antidiabeticum gebruikt dat bekend staat als een sulfonylureumderivaat.
Uw arts kan dit geneesmiddel alleen voorschrijven of samen met bepaalde geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel verlagen.
Wanneer en hoe moet Eucreas worden ingenomen?
- Neem de tabletten heel in met een glas water.
- Neem één tablet 's morgens en de andere' s avonds, met voedsel of onmiddellijk na het eten.Inname van de tablet onmiddellijk na het eten zal het risico op maagklachten verminderen.
Blijf alle voedingsadviezen die uw arts u heeft gegeven opvolgen, vooral als u een dieet volgt om uw gewicht onder controle te houden. U moet hiermee doorgaan terwijl u Eucreas gebruikt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Eucreas in te nemen
Als u bent vergeten een tablet in te nemen, neem deze dan in bij uw volgende maaltijd, tenzij u er toch een moet innemen. Neem geen dubbele dosis (twee tabletten samen) om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Eucreas
Blijf dit geneesmiddel innemen zolang uw arts het voorschrijft, zodat u uw bloedsuikerspiegel kunt blijven controleren. Stop niet met het innemen van Eucreas tenzij uw arts u dat zegt. Als u vragen heeft over hoe lang u dit geneesmiddel moet gebruiken, neem dan contact op met uw arts.
Heeft u nog vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of diabetesverpleegkundige.
Overdosering Wat te doen als u te veel Eucreas heeft ingenomen
Als u te veel Eucreas-tabletten heeft ingenomen, of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Medische hulp kan nodig zijn. Als u naar een arts of ziekenhuis moet, neem dan de verpakking en deze bijsluiter mee.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Eucreas
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Sommige symptomen vereisen onmiddellijke medische aandacht
U moet stoppen met het gebruik van Eucreas en onmiddellijk contact opnemen met uw arts als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
- Angiedeem (zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen): symptomen zijn onder meer zwelling van het gezicht, de tong of de keel, moeite met slikken, moeite met ademhalen, plotselinge huiduitslag of netelroos, wat kan wijzen op een reactie genaamd "angio-oedeem".
- Leverziekte (hepatitis) (zeldzaam): Symptomen zijn onder meer een gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust of donkergekleurde urine, wat kan wijzen op een leverziekte (hepatitis).
- Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) (frequentie niet bekend). Symptomen zijn onder meer ernstige en aanhoudende pijn in de buik (maagstreek) die zich naar de rug kan uitstrekken, evenals misselijkheid en braken.
Andere bijwerkingen
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden tijdens het gebruik van Eucreas:
- Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): misselijkheid, braken, diarree, pijn in of rond de maag (buikpijn), verlies van eetlust.
- Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): duizeligheid, hoofdpijn, aarzeling die niet onder controle te krijgen is, metaalsmaak, lage bloedglucosewaarden.
- Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): gewrichtspijn, vermoeidheid, constipatie, zwelling van de handen, enkels of voeten (oedeem).
- Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): keelpijn, loopneus, koorts; tekenen van een hoog melkzuurgehalte in het bloed (bekend als lactaatacidose), zoals slaperigheid of duizeligheid, ernstige misselijkheid of braken, buikpijn, onregelmatige hartslag of snelle en diepe ademhaling; roodheid van de huid, jeuk; verlaagde vitamine B12-spiegels (bleekheid, vermoeidheid, mentale symptomen zoals verwardheid of geheugenproblemen).
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen gekregen tijdens het gebruik van Eucreas en een sulfonylureumderivaat:
- Vaak: duizeligheid, tremor, zwakte, lage bloedglucose, overmatig zweten.
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden tijdens het gebruik van Eucreas en insuline:
- Vaak: hoofdpijn, koude rillingen, misselijkheid (zich ziek voelen), lage bloedglucosewaarden, brandend maagzuur.
- Soms: diarree, winderigheid.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld tijdens het op de markt brengen van dit geneesmiddel.
- Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): jeukende uitslag, ontsteking van de alvleesklier, plaatselijke vervelling van de huid of blaren, spierpijn.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of diabetesverpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden kunt u ons helpen meer informatie te verstrekken over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking en de doos na "EXP" / "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
- Niet bewaren boven 30°C.
- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Eucreas
- De werkzame stoffen zijn vildagliptine en metforminehydrochloride.
- Elke Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
- Elke Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
- De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose, titaandioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), macrogol 4000 en talk.
Beschrijving van hoe Eucreas eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn geel, ovaal, met "NVR" aan de ene kant en "SEH" aan de andere.
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn donkergeel, ovaal, met "NVR" aan de ene kant en "FLO" aan de andere.
Eucreas is verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multiverpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in uw land in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
EUCREAS 50 MG / 1000 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Filmomhulde tablet.
Ovaloïde, donkergele, filmomhulde tablet met afgeschuinde randen met de letters "NVR" aan de ene kant en "FLO" aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Eucreas is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
- Eucreas is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten die niet in staat zijn om voldoende glykemische controle te bereiken met de maximaal verdraagbare dosis van orale metformine alleen of die al een combinatie van vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten krijgen.
- Eucreas is geïndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (drievoudige combinatietherapie) als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging bij volwassen patiënten die onvoldoende onder controle zijn met metformine en een sulfonylureumderivaat.
- Eucreas is geïndiceerd voor drievoudige combinatietherapie met insuline als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle te verbeteren bij volwassen patiënten bij wie een stabiele dosis insuline en metformine alleen niet voldoende glykemische controle bieden.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Dosering
Volwassenen met een normale nierfunctie (GFR ≥ 90 ml/min)
De dosis antihyperglykemische therapie met Eucreas moet individueel worden bepaald op basis van het huidige regime, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid van de patiënt, zonder de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg vildagliptine te overschrijden. Eucreas kan worden gestart met ofwel de 50 mg/850 mg-tablet of de 50 mg/1000 mg-tablet tweemaal per dag, één tablet 's morgens en de andere' s avonds.
- Voor patiënten die onvoldoende onder controle zijn met de maximaal verdraagbare dosis van metformine als monotherapie:
De startdosering van Eucreas dient vildagliptine 50 mg tweemaal daags (100 mg totale dagelijkse dosis) te geven plus de reeds in gebruik zijnde metforminedosis.
- Voor patiënten die overschakelen van gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten:
Eucreas moet worden gestart met de dosis vildagliptine en metformine die al wordt gebruikt.
- Voor patiënten die onvoldoende onder controle zijn met de dubbele combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat:
Eucreas-doses moeten vildagliptine 50 mg tweemaal daags (100 mg totale dagelijkse dosis) opleveren en de dosis metformine vergelijkbaar met de dosis die al in gebruik is. Wanneer Eucreas wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lagere dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen.
- Voor patiënten die onvoldoende onder controle zijn met een dubbele combinatietherapie met insuline en de maximaal verdraagbare dosis metformine:
De Eucreas-dosis moet tweemaal daags 50 mg vildagliptine (totale dagelijkse dosis 100 mg) en een dosis metformine bevatten die vergelijkbaar is met de dosis die al in gebruik is.
De veiligheid en werkzaamheid van vildagliptine en metformine als orale drievoudige therapie in combinatie met een thiazolidinedion zijn niet vastgesteld.
Speciale populaties
Ouderen (≥ 65 jaar)
Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en oudere patiënten een neiging tot verminderde nierfunctie hebben (glomerulaire filtratiesnelheid, GFR), moet de nierfunctie van oudere patiënten die Eucreas gebruiken regelmatig worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
De GFR moet worden beoordeeld voordat de behandeling met metformine-bevattende geneesmiddelen wordt gestart en daarna ten minste jaarlijks Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie van nierinsufficiëntie en bij ouderen moet de nierfunctie vaker worden geëvalueerd, bijv. elke 3-6 maanden .
De maximale dagelijkse dosis metformine moet bij voorkeur worden verdeeld over 2-3 dagelijkse doses. Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) moeten worden beoordeeld voordat het starten van een behandeling met metformine bij patiënten met GFR wordt overwogen.
Als er geen adequate sterkte van Eucreas beschikbaar is, moeten de afzonderlijke monocomponenten worden gebruikt in plaats van de vaste dosiscombinatie.
Verminderde leverfunctie
Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, inclusief patiënten met alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) > 3x bovengrens van normaal (ULN) vóór de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
Pediatrische populatie
Het gebruik van Eucreas wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten (
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Inname van Eucreas met voedsel of onmiddellijk na een maaltijd kan de gastro-intestinale symptomen die gepaard gaan met metformine verminderen (zie ook rubriek 5.2).
04.3 Contra-indicaties -
• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Elke vorm van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose)
• Diabetisch pre-coma.
• Ernstige nierinsufficiëntie (GFR
• Acute aandoeningen die mogelijk de nierfunctie kunnen aantasten, zoals:
• uitdroging,
• ernstige infectie,
• schok,
• intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).
• Acute of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals:
• hart- of ademhalingsfalen,
• recent myocardinfarct,
• schok.
• Verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
• Acute alcoholische intoxicatie, alcoholisme.
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Algemeen
Eucreas is geen vervanging voor insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie, komt vaker voor als gevolg van acute verslechtering van de nierfunctie of hart- en vaatziekten of sepsis Accumulatie van metformine treedt op met acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In geval van uitdroging (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname), moet de toediening van metformine tijdelijk worden onderbroken en moet de patiënt worden geadviseerd een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te raadplegen.
Voorzichtigheid is geboden bij het starten van een behandeling met geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen aantasten (zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID's) bij patiënten die met metformine worden behandeld.Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose , langdurig vasten en alle andere aandoeningen die verband houden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die lactaatacidose kunnen veroorzaken (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of zorgverleners moeten worden geïnformeerd over het risico op lactaatacidose. Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en hypothermie gevolgd door coma.Als symptomen worden vermoed, moet de patiënt stoppen met het gebruik van metformine en onmiddellijk medische hulp inroepen. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn verlaagde bloed-pH (plasmalactaat (> 5 mmol/L) en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatverhouding.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde nefropathie. Dit veroorzaakt accumulatie van metformine en verhoogt het risico op lactaatacidose De toediening van metformine moet worden gestaakt vóór of op het moment van beeldvorming en mag niet worden hervat tot ten minste 48 uur na het onderzoek, op voorwaarde dat de nierfunctie is hersteld. geëvalueerd en stabiel bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.5.)
Nierfunctie
De GFR moet worden beoordeeld voordat de behandeling wordt gestart en daarna met regelmatige tussenpozen (zie rubriek 4.2). Metformine is gecontra-indiceerd bij patiënten met GF
Verminderde leverfunctie
Patiënten met leverinsufficiëntie, inclusief patiënten met ALT of ASAT > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Eucreas worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
Controle van leverenzymen
Zeldzame gevallen van leverfunctiestoornis (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine. In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en werden de leverfunctietests weer normaal na stopzetting van de behandeling. Om de uitgangswaarde van de patiënt te kennen, moeten leverfunctietesten worden uitgevoerd voordat de behandeling met Eucreas wordt gestart. Tijdens de behandeling met Eucreas moet de leverfunctie tijdens het eerste jaar van de behandeling elke drie maanden worden gecontroleerd en daarna periodiek. Patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, moeten worden gecontroleerd met een tweede leverfunctiebeoordeling om de resultaten te bevestigen en vervolgens worden gevolgd door frequente leverfunctietests totdat de afwijking(en) weer normaal zijn. Als de verhoging van ASAT of ALAT aanhoudt tot 3 keer de ULN of hoger, wordt aanbevolen de behandeling met Eucreas te staken.
Na stopzetting van de behandeling met Eucreas en normalisatie van de leverfunctieparameters, mag de behandeling met Eucreas niet opnieuw worden gestart.
Huidaandoeningen
In niet-klinische toxicologische onderzoeken zijn huidlaesies, waaronder blaren en ulceraties, op de extremiteiten van apen gemeld met vildagliptine (zie rubriek 5.3). Hoewel in klinische onderzoeken geen "verhoogde incidentie van huidlaesies" werd waargenomen, was er beperkte ervaring bij patiënten met diabetische huidcomplicaties. Daarnaast zijn er postmarketingmeldingen geweest van bulleuze en exfoliatieve huidlaesies. In overeenstemming met de routinematige zorg van de diabetespatiënt wordt daarom aanbevolen om eventuele huidziekten, zoals blaren en ulceraties, te controleren.
Acute ontsteking aan de alvleesklier
Het gebruik van vildagliptine is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute pancreatitis.Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom van acute pancreatitis.
Als pancreatitis wordt vermoed, moet de behandeling met vildagliptine worden stopgezet; als acute pancreatitis wordt bevestigd, mag vildagliptine niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van acute pancreatitis.
Hypoglykemie
Van sulfonylureumderivaten is bekend dat ze hypoglykemie veroorzaken. Patiënten die vildagliptine in combinatie met een sulfonylureumderivaat krijgen, lopen mogelijk risico op hypoglykemie. Daarom kan een lagere dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen.
Chirurgische ingrepen
Metformine moet worden gestaakt op het moment van een operatie onder algemene, spinale of epidurale anesthesie. De therapie kan niet eerder worden hervat dan 48 uur na de operatie of het hervatten van orale voeding, op voorwaarde dat de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd voor Eucreas.Het volgende geeft de informatie weer die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame stoffen.
vildagliptine
Vildagliptine heeft een laag potentieel voor interactie in combinatie met andere geneesmiddelen. Aangezien vildagliptine geen substraat is van het cytochroom P (CYP) 450-enzym en CYP 450-enzymen niet remt of induceert, is interactie met werkzame stoffen die substraten, remmers of inductoren van deze enzymen zijn onwaarschijnlijk.
De resultaten van klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glibenclamide in combinatie met vildagliptine lieten geen klinisch relevante farmacokinetische interacties zien in de referentiepopulatie.
Geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met digoxine (p-glycoproteïnesubstraat) en warfarine (CYP2C9-substraat) bij gezonde proefpersonen lieten geen klinisch relevante farmacokinetische interacties zien na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Er zijn geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen. In deze onderzoeken werden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine. Dit bewijs werd echter niet bevestigd in de referentiepopulatie.
Combinatie met ACE-remmers
Er kan een verhoogd risico zijn op angio-oedeem bij patiënten die gelijktijdig ACE-remmers gebruiken (zie rubriek 4.8).
Net als bij andere orale antidiabetica kan het hypoglykemische effect van vildagliptine worden verminderd door sommige werkzame stoffen, waaronder thiaziden, corticosteroïden, geneesmiddelen voor de schildklier en sympathicomimetica.
Metformine
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Acute alcoholintoxicatie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op lactaatacidose, vooral bij vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.
Gejodeerde contrastmiddelen
De toediening van metformine moet vóór of op het moment van beeldvorming worden gestaakt en mag niet worden hervat tot ten minste 48 uur na het onderzoek, op voorwaarde dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Kationische actieve ingrediënten
De kationische werkzame stoffen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen een interactie aangaan met metformine omdat ze concurreren met dezelfde renale tubulaire transportsystemen en zo de eliminatie van metformine verminderen, waardoor het risico op lactaatacidose toeneemt. er is aangetoond dat cimetidine, gegeven in een dosis van 400 mg tweemaal daags, de systemische blootstelling (AUC) aan metformine met 50% verhoogt. Daarom moet zorgvuldige controle van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering en veranderingen in diabetestherapie worden overwogen bij gelijktijdige toediening van kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (zie rubriek 4.4. ).
Verenigingen die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie nadelig beïnvloeden, waardoor het risico op lactaatacidose toeneemt, bijv. NSAID's, waaronder selectieve cyclo-oxygenase (COX) II-remmers, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer deze geneesmiddelen worden gebruikt in combinatie met metformine, is nauwlettende controle van de nierfunctie vereist.
Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica bezitten intrinsieke hyperglykemische activiteit. De patiënt moet worden geïnformeerd en de bloedglucosecontrole moet vaker worden uitgevoerd, vooral aan het begin van de behandeling. Indien nodig kan de dosering van Eucreas worden aangepast tijdens gelijktijdige behandeling en op het moment dat de behandeling wordt stopgezet.
Angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegels verlagen. Indien nodig moet de dosering van het bloedglucoseverlagende geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel dat gelijktijdig wordt ingenomen en op het moment dat het wordt stopgezet.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Eucreas bij zwangere vrouwen Onderzoeken met vildagliptine bij dieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond bij hoge doses Onderzoeken met metformine bij dieren hebben geen reproductietoxiciteit aangetoond Onderzoeken met vildagliptine en metformine bij dieren toonden geen teratogeniteit maar foetotoxische effecten bij doseringen die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3) Het potentiële risico voor mensen is niet bekend Eucreas dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Voedertijd
Dierstudies hebben aangetoond dat zowel vildagliptine als metformine in de melk worden uitgescheiden. Het is niet bekend of vildagliptine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar metformine wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Eucreas mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding, vanwege het mogelijke risico op hypoglykemie bij de pasgeborene als gevolg van metformine, of vanwege het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het effect van Eucreas op de vruchtbaarheid bij de mens (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.Patiënten die duizeligheid als bijwerking ervaren, dienen het besturen van een voertuig of het gebruik van machines te vermijden.
04.8 Bijwerkingen -
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Eucreas. De bio-equivalentie van Eucreas met gelijktijdig toegediende vildagliptine en metformine is echter aangetoond (zie rubriek 5.2). De hier gepresenteerde gegevens hebben betrekking op de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine aan metformine werd toegevoegd. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin metformine werd toegevoegd aan vildagliptine.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meeste bijwerkingen waren licht en van voorbijgaande aard en hoefden niet te worden stopgezet. Er was geen verband tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van blootstelling of dagelijkse dosis.
Zeldzame gevallen van leverfunctiestoornis (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine. In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de leverfunctie keerde terug naar normaal na stopzetting van de behandeling. Uit gegevens van gecontroleerde monotherapie- of aanvullende therapie-onderzoeken met een duur tot 24 weken, de incidentie van ALAT- of ASAT-verhogingen ≥ 3 keer de bovengrens van normaal (geclassificeerd als aanwezig in ten minste 2 opeenvolgende controles of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) was respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle vergelijkingsmiddelen Deze transaminaseverhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
Zeldzame gevallen van angio-oedeem zijn gemeld met vildagliptine, met een incidentie vergelijkbaar met die van de controlegroep. De meeste gevallen werden gemeld wanneer vildagliptine werd toegediend in combinatie met een ACE-remmer. De meeste voorvallen waren van matige ernst en verdwenen tijdens de behandeling met vildagliptine.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken als monotherapie en als aanvullende therapie, worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. De bijwerkingen in tabel 5 zijn gebaseerd op informatie uit de samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is op Europees (EU) niveau. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, ≤1/10), soms (≥1/1.000,
Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij patiënten die vildagliptine 100 mg per dag kregen als aanvullende combinatie met metformine vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N = 208)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In gecontroleerde klinische onderzoeken die werden uitgevoerd met de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine, werden geen stopzettingen vanwege bijwerkingen gemeld in de groep met vildagliptine 100 mg per dag plus metformine of de placebo plus metforminegroep.
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten die vildagliptine kregen in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine kregen (0,4%).
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag werd gecombineerd met metformine (+0,2 kg en -1,0 kg voor respectievelijk vildagliptine en placebo).
Klinische onderzoeken met een duur tot meer dan 2 jaar hebben geen aanvullende veiligheidssignalen of onverwachte risico's aangetoond wanneer vildagliptine werd gecombineerd met metformine.
Combinatie met een sulfonylureumderivaat
Tabel 2 Bijwerkingen gemeld bij patiënten die tweemaal daags 50 mg vildagliptine kregen in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat (N = 157)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Er waren geen stopzettingen als gevolg van bijwerkingen gemeld in de behandelingsgroep met vildagliptine + metformine + glimepiride vergeleken met 0,6% in de behandelingsgroep met placebo + metformine + glimepiride.
De incidentie van hypoglykemie kwam vaak voor in beide behandelingsgroepen (5,1% voor de vildagliptine + metformine + glimepiride-groep versus 1,9% voor de placebo + metformine + glimepiride-groep). Eén voorval werd gemeld in de vildagliptine-groep van ernstige hypoglykemie.
Aan het einde van de studie was het effect op het gemiddelde lichaamsgewicht neutraal (+0,6 kg in de vildagliptinegroep en -0,1 kg in de placebogroep).
Associatie met insuline
Tabel 3 Bijwerkingen gemeld bij patiënten die vildagliptine 100 mg per dag kregen in combinatie met insuline (met of zonder metformine) in dubbelblinde onderzoeken (N = 371)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In gecontroleerde klinische onderzoeken met de combinatie van tweemaal daags 50 mg vildagliptine plus insuline, met of zonder gelijktijdige metformine, was de totale incidentie van stopzettingen als gevolg van bijwerkingen 0,3% in de behandelingsgroep met vildagliptine en waren er geen stopzettingen in de placebogroep.
De incidentie van hypoglykemie was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen (14,0% in de vildagliptinegroep versus 16,4% in de placebogroep).Twee patiënten in de vildagliptinegroep en 6 patiënten in de placebogroep kregen ernstige hypoglykemische voorvallen.
Aan het einde van het onderzoek was het effect op het gemiddelde lichaamsgewicht neutraal (+0,6 kg vanaf baseline in de vildagliptinegroep en geen gewichtsverandering in de placebogroep).
Nadere informatie over de afzonderlijke actieve ingrediënten van de vaste combinatie
vildagliptine
Tabel 4 Bijwerkingen gemeld bij patiënten die vildagliptine 100 mg per dag als monotherapie kregen in dubbelblinde onderzoeken (N = 1855)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De totale incidentie van stopzettingen uit gecontroleerde monotherapie-onderzoeken als gevolg van bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die werden behandeld met vildagliptine in doses van 100 mg per dag (0,3%) in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo (0,6%) of vergelijkende geneesmiddelen (0,5%).
In vergelijkende gecontroleerde monotherapiestudies kwam hypoglykemie soms voor en werd gemeld bij 0,4% (7 van 1855) van de patiënten die werden behandeld met 100 mg vildagliptine per dag vergeleken met 0,2% (2 van 1082) van de patiënten. ernstige of ernstige gebeurtenissen gemeld.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag als monotherapie werd toegediend (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Klinische onderzoeken met een duur tot 2 jaar hebben geen aanvullende veiligheidssignalen of onverwachte risico's aangetoond wanneer vildagliptine werd gecombineerd met metformine.
Metformine
Tabel 5 Bijwerkingen gerelateerd aan de metforminecomponent
* Een verminderde absorptie van vitamine B12 met verlaagde serumspiegels is zeer zelden waargenomen bij patiënten die langdurig met metformine werden behandeld.Als de patiënt megaloblastaire anemie heeft, wordt aanbevolen deze etiologie in overweging te nemen.
** Er zijn geïsoleerde meldingen van afwijkingen in leverfunctietesten of hepatitis die verdwenen na stopzetting van metformine.
Gastro-intestinale bijwerkingen komen vaker voor bij het starten van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan. Om ze te voorkomen, wordt aanbevolen om metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen, bij of na de maaltijd. Zelfs een langzame verhoging van de dosis kan de gastro-intestinale verdraagbaarheid verbeteren.
Postmarketingervaring
Tabel 6 Postmarketingbijwerkingen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. in "Bijlage V .
04.9 Overdosering -
Er zijn geen gegevens over overdosering met Eucreas.
vildagliptine
Informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
Symptomen
Informatie over waarschijnlijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afgeleid van een verdraagbaarheidsstudie met dosis-escalatie bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen met vildagliptine werden behandeld. Bij 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en individuele gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een voorbijgaande verhoging van lipasespiegels. Bij 600 mg ontwikkelde één proefpersoon oedeem in de voeten en handen en verhoogde niveaus van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobine. Drie andere proefpersonen ontwikkelden voetoedeem, met in twee gevallen paresthesie. Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder behandeling na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
Metformine
Een ernstige overdosis metformine (of het gelijktijdige risico op lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, een medische noodtoestand die in het ziekenhuis moet worden behandeld.
Behandeling
De meest effectieve methode om metformine te verwijderen is hemodialyse.Vildagliptine kan echter niet worden geëlimineerd door hemodialyse, hoewel de belangrijkste van hydrolyse afgeleide metaboliet (LAY 151) kan zijn.Ondersteunende behandeling wordt aanbevolen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.
ATC-code: A10BD08.
Werkingsmechanisme
Eucreas combineert twee bloedglucoseverlagende middelen met complementaire werkingsmechanismen om de glykemische controle bij patiënten met type 2-diabetes te verbeteren: vildagliptine, een bestanddeel van de pancreaseilandjesmodulatoren, en metforminehydrochloride, een bestanddeel van de biguanideklasse.
Vildagliptine behoort tot de klasse van pancreaseilandjesmodulatoren en is een krachtige en selectieve remmer van dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformine werkt voornamelijk door de endogene productie van glucose door de lever te verminderen.
Farmacodynamische effecten
vildagliptine
Vildagliptine werkt voornamelijk door remming van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van de incretines GLP-1 (glucagon-achtige peptide-1) en GIP (glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide).
Toediening van vildagliptine resulteert in een snelle en volledige remming van de DPP-4-activiteit, wat resulteert in verhoogde endogene vasten- en postprandiale niveaus van incretine GLP-1 en GIP.
Door de endogene niveaus van incretines te verhogen, verhoogt vildagliptine de gevoeligheid van bètacellen voor glucose, wat resulteert in een verbetering van de glucoseafhankelijke insulinesecretie. Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met diabetes type 2 aanzienlijk verbeterd i markeerstift van de bètacelfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostase Model Beoordeling -β), de verhouding van pro-insuline tot insuline en de maatregelen van responsiviteit van de bètacellen in de tolerantietest voor maaltijden met frequente bemonstering. Bij niet-diabetici (normale bloedglucose) stimuleert vildagliptine de insulinesecretie niet en verlaagt het de glucosespiegels niet.
Door de endogene niveaus van GLP-1 te verhogen, verhoogt vildagliptine ook de gevoeligheid van alfacellen voor glucose, wat resulteert in een meer adequate glucagonsecretie voor glucosehoeveelheden.
De toename van de insuline/glucagon-verhouding bij hyperglykemie veroorzaakt door een toename van de incretinespiegels veroorzaakt een afname van de nuchtere en postprandiale hepatische glucoseproductie, wat resulteert in een afname van de bloedglucose.
Het bekende effect van verhoogde GLP-1-spiegels die de maaglediging vertragen, wordt niet waargenomen bij behandeling met vildagliptine.
Metformine
Metformine is een biguanide met hypoglykemische effecten, die zowel basale als postprandiale plasmaglucose verlaagt. Het stimuleert de insulinesecretie niet, dus het veroorzaakt geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformine kan het glucosegehalte verlagen door drie mechanismen:
- vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van gluconeogenese en glycogenolyse;
- in de spier, matig toenemende insulinegevoeligheid, verbeteringopname en perifeer gebruik van glucose;
- vertraging van de opname van glucose in de darm.
Metformine stimuleert de intracellulaire synthese van glycogeen door in te werken op glycogeensynthetase en verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij mensen heeft metformine, ongeacht de werking op de bloedglucose, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.Dit is aangetoond bij therapeutische doses in gecontroleerde klinische onderzoeken op middellange of lange termijn: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden.
De UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) gerandomiseerde prospectieve studie heeft het langetermijnvoordeel vastgesteld van intensieve bloedglucosecontrole bij type 2 diabetes.
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde complicaties in de metforminegroep (29,8 voorvallen / 1.000 patiëntjaren) versus de groep die alleen dieet volgde (43,3 voorvallen / 1.000 patiëntjaren), p = 0, 0023, en versus de combinatie van de sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen (40,1 voorvallen / 1.000 patiëntjaren), p = 0,0034;
- een significante verlaging van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, p = 0,017;
- een significante verlaging van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen / 1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen / 1.000 patiëntjaren (p = 0,011) en de combinatie van de monotherapie met sulfonylureumderivaat en insuline 18,9 voorvallen / 1.000 patiënt- jaar (p = 0,021);
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine 11 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen / 1.000 patiëntjaren (p = 0,01).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Vildagliptine, gegeven aan patiënten van wie de glykemische controle ondanks behandeling met monotherapie met metformine onvoldoende was, veroorzaakte na 6 maanden behandeling extra statistisch significante gemiddelde verlagingen van HbA1c in vergelijking met placebo (verschillen tussen groepen van -0,7% tot -1,1% voor vildagliptine 50 mg en 100 mg ) Het percentage patiënten dat ≥ 0,7% verlaging van HbA1c bereikte ten opzichte van baseline was statistisch significant hoger in beide groepen met vildagliptine plus metformine (respectievelijk 46% en 60%) vergeleken met de groep met metformine plus placebo (20%).
In een 24 weken durende klinische studie werd vildagliptine (50 mg tweemaal daags) vergeleken met pioglitazon (30 mg eenmaal daags) bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met metformine (gemiddelde dagelijkse dosis: 2020 mg). Vergeleken met baseline HbA1c van 8,4% waren de gemiddelde verlagingen -0,9% met vildagliptine in combinatie met metformine en -1,0% met pioglitazon in combinatie met metformine. Bij patiënten die pioglitazon in combinatie met metformine kregen, is dit een gemiddelde gewichtstoename van +1,9 kg werd waargenomen in vergelijking met +0,3 kg waargenomen bij degenen die vildagliptine kregen in combinatie met metformine.
In een onderzoek met een duur van meer dan 2 jaar werd vildagliptine (50 mg tweemaal daags) vergeleken met glimepiride (tot 6 mg/dag - gemiddelde dosis over 2 jaar: 4,6 mg) bij patiënten die werden behandeld met metformine (gemiddelde dagelijkse dosis). : 1894mg). Na 1 jaar waren de gemiddelde verlagingen van HbA1c -0,4% met vildagliptine in combinatie met metformine en -0,5% met glimepiride in combinatie met metformine, vergeleken met een gemiddelde baseline HbA1c van 7,3%. De verandering in lichaamsgewicht was -0,2 kg met vildagliptine vergeleken met +1,6 kg met glimepiride. De incidentie van hypoglykemie was significant lager in de vildagliptinegroep (1,7%) dan in de glimepiridegroep (16,2%).Bij het eindpunt van de studie (2 jaar) bleek HbA1c in beide behandelgroepen vergelijkbaar te zijn met de uitgangswaarden en veranderingen in lichaamsgewicht en verschillen in hypoglykemie werden gehandhaafd.
In een 52 weken durende studie werd vildagliptine (50 mg tweemaal daags) vergeleken met gliclazide (gemiddelde dagelijkse dosis: 229,5 mg) bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met metformine (basisdosis metformine 1928 mg/dag). Na 1 jaar waren de gemiddelde verlagingen van HbA1c -0,81% met vildagliptine in combinatie met metformine (gemiddelde baseline HbA1c 8,4%) en -0,85% met gliclazide in combinatie met metformine (gemiddelde baseline HbA1c 8,5%)); statistische non-inferioriteit werd bereikt (95% BI -0,11 - 0,20). De verandering in lichaamsgewicht was + 0,1 kg met vildagliptine vergeleken met een gewichtstoename van +1,4 kg met gliclazide.
De werkzaamheid van de vaste combinatie van vildagliptine en metformine (geleidelijk getitreerd tot een dosis van 50 mg/500 mg tweemaal daags of 50 mg/1000 mg tweemaal daags) als therapie werd geëvalueerd in een 24 weken durende studie. novo) HbA1c was verminderd met -1,82% met vildagliptine/metformine 50 mg/1000 mg tweemaal daags, met -1,61% met vildagliptine/metformine 50 mg/500 mg tweemaal daags, -1,36% met metformine 1000 mg tweemaal daags en - 1,09% met tweemaal daags 50 mg vildagliptine vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 8,6%. De verlaging van HbA1c die werd waargenomen bij patiënten met een baseline ≥10,0% was prominenter aanwezig.
Een 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 318 patiënten om de werkzaamheid en veiligheid van vildagliptine (50 mg tweemaal daags) in combinatie met metformine (≥1500 mg per dag) en glimepiride (≥4 mg Vildagliptine in combinatie met metformine en glimepiride verlaagde de HbA1c significant in vergelijking met placebo De gemiddelde, voor placebo gecorrigeerde verlaging van HbA1c vanaf een gemiddelde uitgangswaarde van 8,8% was -0, 76%.
Een 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 449 patiënten om de werkzaamheid en veiligheid van vildagliptine (50 mg tweemaal daags) in combinatie met een stabiele dosis basale of voorgemengde insuline (gemiddelde dagelijkse dosis 41 eenheden), bij gelijktijdig gebruik van metformine (N = 276) of zonder gelijktijdig gebruik van metformine (N = 173). Vildagliptine in combinatie met insuline verlaagde het HbA1c significant in vergelijking met placebo. In de algemene populatie was de voor placebo gecorrigeerde gemiddelde verlaging van HbA1c vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 8,8% -0,72%. In de subgroepen die werden behandeld met insuline met of zonder gelijktijdige metformine, was de gemiddelde, voor placebo gecorrigeerde verlaging van HbA1c respectievelijk -0,63% en -0,84%. De incidentie van hypoglykemie in de algemene bevolking was respectievelijk 8,4% en 7,2% in de vildagliptine- en placebogroep.Patiënten die vildagliptine kregen, vertoonden geen gewichtstoename (+0,2 kg), terwijl patiënten die placebo kregen een gewichtsvermindering vertoonden (-0,7 kg).
In een ander onderzoek van 24 weken bij patiënten met meer gevorderde type 2-diabetes die niet voldoende onder controle waren met insuline (kort- en langerwerkende, gemiddelde insulinedosis van 80 IE/dag) werd de gemiddelde verlaging van HbA1c wanneer vildagliptine (50 mg tweemaal daags) werd toegevoegd aan insuline was statistisch en significant hoger dan bij placebo + insuline (0,5% vs. 0,2%). De incidentie van hypoglykemie was lager in de vildagliptinegroep dan in de placebogroep (22,9% vs. 29,6%).
Cardiovasculair risico
Er werd een meta-analyse uitgevoerd van 25 klinische fase III-onderzoeken met een duur van meer dan 2 jaar van onafhankelijk en prospectief toegekende cardiovasculaire voorvallen. Deze analyse toonde aan dat behandeling met vildagliptine niet geassocieerd was met een verhoogd cardiovasculair risico in vergelijking met vergelijkingen. Het samengestelde eindpunt van bewezen cardiovasculaire en cerebrovasculaire (CCV) voorvallen [acuut coronair syndroom (ACS), transiënte ischemische aanval (met bewijs van een hartaanval op beeldvorming), beroerte of CCV-sterfte], was vergelijkbaar voor vildagliptine vergeleken met de combinatie van vergelijking van actief en placebo [Mantel-Haenszel risicoratio 0,84 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,63-1,12)]. In totaal rapporteerden 99 van de 8.956 patiënten in de vildagliptinegroep een voorval versus 91 van de 6.061 patiënten in de vergelijkingsgroep.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met vildagliptine in combinatie met metformine in alle subgroepen van pediatrische patiënten met type 2 diabetes mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Eucreas
Absorptie
Bio-equivalentie is aangetoond tussen drie sterktes van Eucreas (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg en 50 mg / 1000 mg) en de vrije combinatie van vildagliptine en metforminehydrochloride-tabletten in de overeenkomstige doses.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van absorptie van vildagliptine door Eucreas. De snelheid en mate van absorptie van metformine uit Eucreas 50 mg/1000 mg nam af bij toediening met voedsel, zoals blijkt uit de 26% verlaging van Cmax, 7% verlaging van AUC en vertraagde Tmax (van 2, 0 tot 4,0 uur).
De onderstaande informatie geeft de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke werkzame stoffen in Eucreas weer.
vildagliptine
Absorptie
Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties na 1,7 uur. Voedsel vertraagt enigszins (2,5 uur) de tijd om de piekplasmaconcentratie te bereiken, maar verandert de totale blootstelling (AUC) niet. Toediening van vildagliptine met voedsel resulteert in een verlaagde Cmax (19%) in vergelijking met De mate van verandering is echter niet klinisch significant, zodat vildagliptine ongeacht voedsel kan worden ingenomen. De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling
De plasma-eiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkmatig verdeeld tussen plasma en rode bloedcellen. Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume van vildagliptine (Vss) bij steady-state 71 liter, wat wijst op extravasculaire distributie.
Biotransformatie
Bij mensen is metabolisme de belangrijkste eliminatieroute voor vildagliptine en vertegenwoordigt 69% van de dosis. De belangrijkste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyanogroep en vertegenwoordigt 57% van de dosis, gevolgd door uit het hydrolyseproduct van amide (4% van de dosis). Volgens één onderzoek draagt DPP-4 gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine in vivo uitgevoerd met behulp van DPP-4-vrije ratten. Vildagliptine wordt niet in meetbare mate gemetaboliseerd door CYP 450-enzymen en bijgevolg wordt niet verwacht dat de metabole klaring van vildagliptine wordt beïnvloed door gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP 450-remmers en/of -inductoren zijn. in vitro heeft aangetoond dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt/induceert.Het is daarom niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabole klaring beïnvloedt van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5, wanneer gelijktijdig toegediend.
Eliminatie
Na orale toediening van [14C]-vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis uitgescheiden in de urine en 15% van de dosis wordt teruggevonden in de feces. Na orale toediening bedraagt de renale excretie van onveranderd vildagliptine 23% van de dosis. Bij gezonde proefpersonen is de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine na intraveneuze toediening respectievelijk 41 en 13 l/uur. Na intraveneuze toediening de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 2 uur. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 3 uur.
Lineariteit / niet-lineariteit
Binnen het therapeutische dosisbereik nemen de Cmax van vildagliptine en de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) ongeveer dosisproportioneel toe.
Speciale patiëntengroepen
Geslacht: Er werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van vildagliptine waargenomen tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een breed scala van leeftijd en body mass index (BMI). DPP-4-remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door geslacht.
Leeftijd: Bij oudere gezonde proefpersonen (≥ 70 jaar) nam de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaal daags) toe met 32%, met een stijging van 18% van de piekplasmaconcentratie, vergeleken met gezonde jonge proefpersonen (18-40 jaar). Deze veranderingen worden echter niet als klinisch relevant beschouwd Remming van DPP-4 door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Leverfunctiestoornis: Er waren geen klinisch significante veranderingen in de blootstelling aan vildagliptine (maximaal ≥ 30%) bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige (Child-Pugh A-C) leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis: Bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis was de systemische blootstelling aan vildagliptine verhoogd (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en was de totale lichaamsklaring verminderd in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Etnische groepen: Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit geen grote invloed heeft op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformine
Absorptie
Na een orale dosis metformine wordt de maximale plasmaconcentratie (Cmax) na ongeveer 2,5 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van een tablet van 500 mg metformine is ongeveer 50-60% bij gezonde proefpersonen. Na een orale dosis is de niet-geabsorbeerde fractie in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig. Er wordt aangenomen dat de absorptiekinetiek van metformine niet-lineair is. Bij doses en volgens de normale dosering van metformine worden steady-state plasmaconcentraties bereikt binnen 24-48. uur en zijn over het algemeen minder dan 1 g / ml In gecontroleerde klinische onderzoeken waren de maximale plasmametforminespiegels (Cmax) niet hoger dan 4 μg / ml, zelfs niet bij maximale doses.
Voedsel vertraagt enigszins en vermindert de mate van absorptie van metformine. Na toediening van de dosis van 850 mg was de piekplasmaconcentratie 40% lager, nam de AUC af met 25% en werd de tijd tot piekplasmaconcentratie verlengd met 35 min. De klinische relevantie van deze daling is niet bekend.
Verdeling
De plasma-eiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine wordt gedistribueerd naar de erytrocyten Het gemiddelde distributievolume (Vd) varieerde van 63 tot 276 liter.
Metabolisme
Metformine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Er zijn geen metabolieten geïdentificeerd bij mensen.
Eliminatie
Metformine wordt geëlimineerd door uitscheiding via de nieren. De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, wat aangeeft dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur Bij een verminderde nierfunctie neemt de renale klaring evenredig af met die van creatinine en dus wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, wat resulteert in verhoogde plasmametforminespiegels.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Er zijn dierstudies uitgevoerd met een duur tot 13 weken met de geassocieerde stoffen in Eucreas. Er werden geen nieuwe combinatiegerelateerde toxiciteiten vastgesteld.De volgende gegevens zijn de resultaten van individuele onderzoeken met vildagliptine of metformine.
vildagliptine
Intracardiale impulsgeleidingsvertragingen werden waargenomen bij honden met een dosis zonder effect van 15 mg/kg (7 maal de menselijke blootstelling op basis van Cmax).
Bij ratten en muizen werd een opeenhoping van schuimige alveolaire macrofagen in de longen waargenomen. De dosis zonder effect was 25 mg/kg (5 keer de menselijke blootstelling op basis van AUC) bij ratten en 750 mg/kg (142 keer de menselijke blootstelling) bij muizen.
Gastro-intestinale symptomen, met name zachte ontlasting, slijmerige ontlasting, diarree en, bij hogere doses, bloed in de ontlasting zijn waargenomen bij honden. Er is geen no-effect level vastgesteld.
In conventionele genotoxiciteitsstudies in vitro En in vivo vildagliptine was niet mutageen.
Bij ratten toonde een onderzoek naar de vruchtbaarheid en de vroege embryonale ontwikkeling niet aan dat vildagliptine de vruchtbaarheid, het reproductievermogen of de vroege embryonale ontwikkeling verslechtert. Embryofetale toxiciteit werd geëvalueerd bij ratten en konijnen. Bij ratten werd een verhoogde incidentie van zwevende ribben waargenomen in samenhang met een afname van de parameters van het maternale lichaamsgewicht, met een dosis zonder effect van 75 mg/kg (10 maal de blootstelling bij de mens). indicatief voor ontwikkelingsachterstand, werden alleen waargenomen in aanwezigheid van ernstige maternale toxiciteit, met een dosis zonder effect van 50 mg/kg (9 maal de menselijke blootstelling) Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten. Er werden effecten waargenomen alleen in combinatie met maternale toxiciteit met ≥ 150 mg/kg en inclusief een voorbijgaande afname van het lichaamsgewicht en verminderde motoriek in de F1-generatie.
Een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten werd uitgevoerd met orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis). Er werd geen toename waargenomen in de incidentie van tumoren die toe te schrijven zijn aan vildagliptine. Een ander tweejarig carcinogeniteitsonderzoek werd uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg. Een verhoogde incidentie van borstadenocarcinomen en hemangiosarcomen, zonder effectdoses van 500 mg/kg. kg (59 keer de menselijke blootstelling) en 100 mg / kg (16 keer de menselijke blootstelling), respectievelijk. De verhoogde incidentie van deze tumoren bij muizen werd niet beschouwd als een significant risico voor de mens op basis van het gebrek aan genotoxiciteit van vildagliptine en zijn belangrijkste metaboliet, de ontwikkeling van tumoren bij één soort en alle hoge systemische blootstellingsratio waarbij tumoren werden waargenomen .
In een toxicologisch onderzoek van 13 weken bij apen cynomolgus huidlaesies zijn gemeld bij doses 5 mg/kg/dag. De laesies waren consequent gelokaliseerd in de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart). Bij een dosis van 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC na blootstelling aan de dosis van 100 mg) werden alleen blaasjes waargenomen. Deze namen af ondanks voortzetting van de behandeling en waren niet geassocieerd met histopathologische afwijkingen. Bij doses 20 mg/kg/dag (ongeveer 3 maal de AUC bij mensen na blootstelling aan de dosis van 100 mg), werden vervelling en vervelling van de huid, korsten en zweren in de staart, met gerelateerde histopathologische veranderingen, waargenomen. Necrotische laesies van de staart werden waargenomen bij doses 80 mg / kg / dag. Gedurende een herstelperiode van 4 weken namen de huidlaesies niet af bij apen die werden behandeld met 160 mg/kg/dag.
Metformine
Niet-klinische gegevens over metformine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek naar: veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Tabletkern:
Hydroxypropylcellulose
Magnesium stearaat
Coatingfilm:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E 172)
Macrogol 4000
Talk
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 jaar
PCTFE / PVC / Alu 18 maanden
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Aluminium / aluminium blister (PA / Alu / PVC / Alu)
Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multiverpakkingen met 120 (2 verpakkingen van 60), 180 (3 verpakkingen van 60) of 360 (6 verpakkingen van 60) omhulde tabletten. .
Polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / PVC / Alu blisterverpakkingen
Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multiverpakkingen met 120 (2 verpakkingen van 60), 180 (3 verpakkingen van 60) of 360 (6 verpakkingen van 60) omhulde tabletten. .
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en sterktes worden in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/07/425 / 007-012
038252072
038252084
038252096
038252108
038252110
038252122
EU / 1/07/425 / 016-018
038252161
038252173
038252185
EU / 1/07/425 / 025-030
038252250
038252262
038252274
038252286
038252298
038252300
EU / 1/07/425 / 034-036
038252348
038252351
038252363
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 14 november 2007
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE -
12.0 VOOR RADIO DRUGS, VERDERE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER EXEMPOIRE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE -