Algemeenheid
Vasodilatatoren zijn geneesmiddelen die een ontspannende werking uitoefenen op de spieren van de bloedvaten, met als gevolg een verwijding ervan.
Vaatverwijdende geneesmiddelen worden daarom voornamelijk gebruikt bij de behandeling van hypertensie.
Meer specifiek verminderen de dilatatoren van de slagaders de systemische vasculaire weerstand, waardoor de afterload op de linker ventrikel wordt verminderd; om deze reden worden ze meestal gebruikt bij de behandeling van hartfalen, angina en pulmonale systemische hypertensie.
De dilatatoren van de aderen daarentegen verminderen de voorbelasting van het hart en verminderen de hydrostatische druk van de haarvaten, waardoor het ontstaan van oedeem wordt tegengegaan.Deze vaatverwijders worden soms gebruikt bij de behandeling van hartfalen, maar zijn meer nuttig bij de behandeling van het systemische en longoedeem dat hierdoor wordt veroorzaakt.
Vaatverwijdende geneesmiddelen kunnen worden onderverdeeld in verschillende klassen, zowel op basis van hun chemische structuur als op basis van het werkingsmechanisme waardoor ze hun werking uitoefenen.
Hieronder zullen deze klassen kort worden beschreven.
Antagonisten van de Lenti del Calcium-kanalen
Deze specifieke vaatverwijdende geneesmiddelen werken door het tegenwerken van L-type spanningsafhankelijke calciumkanalen (ook wel trage calciumkanalen genoemd), die voornamelijk worden aangetroffen in de gladde spieren van bloedvaten. Daarbij gaan deze medicijnen de vaatvernauwing tegen en veroorzaken ze vaatverwijding.
Dit is mogelijk omdat calcium een fundamentele rol speelt in de contractiemechanismen van gladde spieren. Als gevolg van de toename van de intracellulaire niveaus van calciumionen, vormen deze zelfde kationen in feite een complex met calmoduline, een bepaald type plasma-eiwit.Dit complex veroorzaakt de activering van het kinase dat de fosforylering van de lichte keten van myosine induceert, met als gevolg bestaat uit de samentrekking van de vasculaire gladde spieren.
Daarom, door het blokkeren van L-type calciumkanalen, remt s "stroomopwaarts de signaalcascade die leidt tot spiercontractie, waardoor het optreden van vasodilatatie wordt bevorderd.
Deze categorie vaatverwijders omvat actieve ingrediënten zoals:
- Dihydropyridines zoals amlodipine (Norvasc®), nimodipine (Nimotop®) en nifedipine (Adalat®) Vooral deze laatste werkzame stof oefent zijn vaatverwijdende werking voornamelijk uit ter hoogte van de kransslagaders.
- Verapamil (Isoptin®) en diltiazem (Altiazem®). Opgemerkt moet worden dat deze calciumkanaalblokkers ook worden gebruikt bij de behandeling van hartritmestoornissen; om deze reden worden ze soms gegroepeerd in de categorie antiaritmica.
Nitroderivaten met vaatverwijdende werking
Deze specifieke soorten vaatverwijdende geneesmiddelen oefenen hun werking, namelijk ontspanning van de vasculaire gladde spieren, uit door de afgifte van stikstofmonoxide (NO).
Stikstofmonoxide is een gas met sterke vaatverwijdende eigenschappen, dat van nature wordt geproduceerd door de endotheelcellen van bloedvaten.Als het eenmaal is vrijgegeven, kan NO de productie van cyclisch GMP (cyclisch guanosinemonofosfaat) bevorderen, wat aanleiding geeft tot een cascade van chemische signalen die leiden tot relaxatie van de gladde spieren.
Daarom ondergaan de nitroderivaten, wanneer ze eenmaal zijn ingenomen, transformaties die leiden tot de synthese van NO, de directe verantwoordelijke voor de vaatverwijdende activiteit waarvan deze geneesmiddelen zijn begiftigd.
Natriumnitroprusside (Sodio Nitroprussiato®) behoort tot deze categorie van vaatverwijdende geneesmiddelen.
Kaliumkanaalactivators
De vasodilatatoren die tot deze categorie behoren, kunnen hun werking uitoefenen door de activering van de ATP-gevoelige kaliumkanalen die aanwezig zijn op de vasculaire gladde spieren.Dankzij de opening van deze kanalen is er in feite een toename van de lekkage van kalium. ionen uit de cel, die membraanhyperpolarisatie veroorzaken.Op zijn beurt zorgt hyperpolarisatie van het celmembraan ervoor dat spanningsafhankelijke calciumkanalen sluiten, wat resulteert in verlaagde plasmacalciumspiegels. Dit alles leidt uiteindelijk tot ontspanning van gladde spieren en dus tot vaatverwijding.
Actieve ingrediënten zoals pinacidil, nicorandil en minoxidil behoren tot deze categorie van vaatverwijders. Dit laatste actieve ingrediënt wordt echter niet meer gebruikt als vaatverwijdend middel omdat het een bepaald type bijwerking veroorzaakt: hypertrichose. Momenteel is minoxidil in feite verkrijgbaar in farmaceutische formuleringen die geschikt zijn voor cutaan gebruik en wordt het gebruikt bij de behandeling van alopecia van verschillende oorsprong en aard.
Ten slotte is diazoxide ook een actief ingrediënt dat in de categorie van kaliumkanaalactiverende vaatverwijders kan vallen. Echter, meer dan vanwege zijn vaatverwijdende eigenschappen, wordt dit actieve bestanddeel gebruikt vanwege zijn vermogen om de bloedglucosespiegels te verhogen en wordt het momenteel gebruikt bij de behandeling van hypoglykemie.
Fosfodiësteraseremmers
Fosfodiësterasen zijn bepaalde soorten enzymen die tot taak hebben de fosfodiësterbindingen te verbreken.
Er zijn ten minste elf verschillende isovormen van het fosfodiësterase-enzym.Vanuit het oogpunt van vasodilatatie van gladde spieren zijn de isovormen van belang type 3 fosfodiësterasen (of PDE3, gelokaliseerd in vasculaire gladde spieren en hart) en type 5 fosfodiësterasen (ofwel type 5). PDE5, zowel gelokaliseerd in de vasculaire gladde spier als in de corpora cavernosa van de penis).
Type 3 fosfodiësterasen hebben de taak om cyclisch AMP (cyclisch adenosinemonofosfaat) af te breken, waardoor vasoconstrictie ontstaat.
In feite voert cyclisch AMP normaal gesproken een vaatverwijdende werking uit, door de activering van het defosforyleringsmechanisme van de lichte keten van myosine, wat ontspanning van de vasculaire gladde spieren veroorzaakt.
Daarom induceren PDE3-remmers een toename van de beschikbaarheid van cyclisch AMP, wat resulteert in vasodilatatie.
Actieve ingrediënten zoals amrinon, milrinon en enoximon behoren tot de selectieve PDE3-remmende vaatverwijders.
Type 5 fosfodiësterasen zijn ook aanwezig op vasculaire gladde spieren, maar hun taak, in tegenstelling tot PDE3, is om cyclisch GMP af te breken. Daarom bevorderen PDE5-remmers vasodilatatie door een verhoging van de cyclische GMP-spiegels (zie het werkingsmechanisme van van nitro afgeleide vasodilatoren).
Selectieve PDE5-remmers - hoewel ze aanvankelijk bedoeld waren als antihypertensiva - worden momenteel echter vooral gebruikt bij de behandeling van erectiestoornissen, juist omdat ze een "vaatverwijdende werking hebben, ook in de corpora cavernosa van de penis".
PDE5-remmers die bij therapie worden gebruikt, zijn onder meer sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) en vardenafil (Levitra®).
Hydralazine
Hydralazine is een actief bestanddeel dat behoort tot de familie van vaatverwijdende geneesmiddelen, maar met een vrij uniek werkingsmechanisme in zijn soort en nog steeds niet volledig begrepen.
In ieder geval blijkt uit de uitgevoerde onderzoeken dat dit actieve ingrediënt in staat is om de verwijding van de vasculaire gladde spieren te induceren via verschillende mechanismen, zoals:
- Hyperpolarisatie van het celmembraan door de opening van kaliumkanalen;
- Remming van de activiteit van IP3 (inositoltrifosfaat), een tweede boodschapper die verantwoordelijk is voor de afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum;
- Stimulatie van stikstofmonoxide (NO) synthese.
Het vaatverwijdende effect van hydralazine is zeer specifiek voor arteriële bloedvaten en wordt beschouwd als een direct werkend vaatverwijdend geneesmiddel.
Bijwerkingen
Het type bijwerkingen dat kan optreden na behandeling met vaatverwijders kan variëren afhankelijk van het type actieve ingrediënt dat wordt gebruikt en de gekozen toedieningsweg.
Er kan echter worden gezegd dat veel van de bovengenoemde vaatverwijdende geneesmiddelen ongewenste effecten kunnen veroorzaken, zoals:
- Reflextachycardie en verhoogde contractiekracht van het hart, veroorzaakt door de baroreceptorreflex van het hart die optreedt als reactie op vasodilatatie en hypotensie die wordt uitgeoefend door vasodilaterende geneesmiddelen.
- Hypotensie, inclusief orthostatische hypotensie.
- Retentie van natrium in de nieren.