Actieve ingrediënten: Daptomycine
Cubicin 350 mg poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Cubicin bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Cubicin 350 mg poeder voor oplossing voor injectie of infusie
- Cubicin 500 mg poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Indicaties Waarom wordt Cubicin gebruikt? Waar is het voor?
De werkzame stof in Cubicin poeder voor oplossing voor injectie of infusie is daptomycine. Daptomycine is een antibacterieel middel dat de groei van sommige bacteriën kan stoppen. Cubicin wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar) om infecties van de huid en onderhuidse (onderhuidse) weefsels te behandelen. Het wordt ook gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de weefsels langs de binnenkant van het hart (inclusief hartkleppen) veroorzaakt door een bacterie genaamd Staphyloccocus aureus en voor de behandeling van bloedinfecties die door dezelfde bacterie worden veroorzaakt wanneer ze in verband worden gebracht met infecties van de huid. en onderhuidse weefsels.
Afhankelijk van het type infectie(s) dat u heeft, kan uw arts u ook andere antibacteriële middelen voorschrijven terwijl u met Cubicin wordt behandeld.
Contra-indicaties Wanneer Cubicin niet mag worden gebruikt
U mag geen Cubicin® krijgen
Als u allergisch bent voor daptomycine of natriumhydroxide of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6), vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige.
Als u denkt dat u allergisch bent, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Cubicin inneemt
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin krijgt toegediend.
- Als u nierproblemen heeft of heeft gehad. Uw arts moet mogelijk uw Cubicin-dosis aanpassen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).
- Patiënten die met Cubicin worden behandeld, vertonen soms spierpijn of -pijn of -zwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie). Informeer in dit geval uw arts. Uw arts zal ervoor zorgen dat u een bloedtest krijgt en u adviseren of u Cubicin wel of niet moet blijven gebruiken. Symptomen verdwijnen in de regel binnen enkele dagen nadat de behandeling met Cubicin is stopgezet.
- Als u overgewicht heeft. Het is mogelijk dat de niveaus van Cubicin in uw bloed hoger zijn dan die bij mensen met een gemiddeld gewicht, dus het kan zijn dat u nauwkeuriger moet worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin krijgt toegediend.
Vertel het uw arts meteen als een van de volgende symptomen optreedt:
- Ernstige, acute allergische reacties zijn opgetreden bij patiënten die werden behandeld met bijna alle antibacteriële geneesmiddelen, waaronder Cubicin. Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u symptomen ervaart die kunnen wijzen op een allergische reactie, zoals piepende ademhaling, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van het gezicht, nek en keel, huiduitslag en netelroos, koorts (zie rubriek 4 van deze bijsluiter. Illustratief voor meer informatie).
- Ongewone tintelingen of gevoelloosheid in de handen of voeten, verlies van gevoel of moeite met bewegen. Als dit gebeurt, vertel het dan aan uw arts, die zal beslissen of u de behandeling voortzet.
- Diarree, vooral als u bloed of slijm opmerkt of als de diarree ernstig of aanhoudend wordt.
- Verschijning of verergering van koorts, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden. Dit kunnen tekenen zijn van een zeldzame maar ernstige longziekte die eosinofiele pneumonie wordt genoemd. Uw arts zal de toestand van uw longen controleren en beslissen of u de behandeling met Cubicin moet voortzetten.
Cubicin kan interfereren met laboratoriumtests die worden uitgevoerd om de bloedstolling te meten. De resultaten kunnen wijzen op een bloedstollingsprobleem, hoewel er eigenlijk helemaal geen probleem is. Het is daarom belangrijk dat uw arts in gedachten houdt dat u Cubicin gebruikt Vertel uw arts dat u met Cubicin wordt behandeld.
Uw arts zal bloedonderzoeken uitvoeren om de conditie van uw spieren te controleren, zowel voordat u met de behandeling begint als vaak tijdens de behandeling met Cubicin.
Kinderen en adolescenten
Cubicin mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan één jaar, aangezien dierstudies hebben aangetoond dat ernstige bijwerkingen kunnen optreden in deze leeftijdsgroep.
Gebruik bij ouderen
Mensen ouder dan 65 jaar kunnen dezelfde dosis innemen als volwassenen, op voorwaarde dat ze een normale nierfunctie hebben.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Cubicin veranderen?
Vertel het uw arts of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Het is vooral belangrijk dat u communiceert als u inhuurt:
- Geneesmiddelen die statines of fibraten worden genoemd (om het cholesterol te verlagen) of ciclosporine (een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij transplantaties om orgaanafstoting te voorkomen of bij andere aandoeningen zoals reumatoïde artritis of atopische dermatitis). Als u deze geneesmiddelen (en andere geneesmiddelen die uw spieren kunnen beïnvloeden) gebruikt terwijl u Cubicin gebruikt, kan uw risico op bijwerkingen op uw spieren groter zijn. Uw arts kan besluiten Cubicin niet voor te schrijven of voor een bepaalde tijd te stoppen met het gebruik van de andere geneesmiddelen.
- Pijnstillers die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of COX-2-remmers worden genoemd (bijv. celecoxib). Deze kunnen de effecten van Cubicin op de nieren verstoren.
- Orale anticoagulantia (bijv. warfarine), dit zijn geneesmiddelen die de bloedstolling voorkomen. Uw arts moet mogelijk uw bloedingstijd controleren.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Cubicin wordt over het algemeen niet aan zwangere vrouwen gegeven. Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend.
Geef geen borstvoeding als u Cubicin gebruikt, aangezien Cubicin kan overgaan in de moedermelk en bijgevolg de baby kan beïnvloeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Cubicin heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Dosering en wijze van gebruik Hoe Cubicin te gebruiken: Dosering
Cubicin wordt gewoonlijk door uw arts of verpleegkundige gegeven. De gegeven dosis hangt af van uw gewicht en het type infectie dat wordt behandeld. Bij volwassenen is de normale dosis 4 mg per kilogram (kg) lichaamsgewicht eenmaal per dag. huidinfecties of 6 mg voor elke kg lichaamsgewicht eenmaal daags gegeven voor een "hartinfectie of" bloedinfectie geassocieerd met huid- of hartinfectie. Bij volwassen patiënten wordt deze dosis rechtstreeks in de bloedbaan (in de ader) of als een infusie van ongeveer 30 minuten of als injectie van ongeveer 2 minuten. Dezelfde dosis wordt aanbevolen voor mensen ouder dan 65 jaar, op voorwaarde dat ze een normale nierfunctie hebben.
Kinderen en adolescenten (1 tot 17 jaar)
De dosering voor kinderen en adolescenten (1 tot 17 jaar) voor de behandeling van huidinfecties hangt af van de leeftijd van de patiënt. De aanbevolen doseringen op basis van leeftijd worden weergegeven in de onderstaande tabel:
Als u een nierfunctiestoornis heeft, mag u Cubicin minder vaak innemen, bijvoorbeeld om de dag. Als u dialyse ondergaat en de volgende dosis Cubicin moet worden gegeven op de dag van dialyse, dan krijgt u Cubicin gewoonlijk na het einde van de dialyse.
In de regel duurt een behandelingskuur 1 tot 2 weken voor huidinfecties. Voor bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoe lang het behandeld moet worden.
Gedetailleerde instructies voor gebruik en verwerking vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Cubicin
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen worden hieronder beschreven:
Zeer zelden ernstige bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten)
In sommige gevallen is een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie waaronder anafylaxie, angio-oedeem, geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)) gemeld tijdens toediening van Cubicin. Deze ernstige allergische reactie vereist onmiddellijke medische aandacht. Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als een van de volgende symptomen optreedt:
- Pijn op de borst of benauwdheid
- Huiduitslag (huid) met blaarvorming die soms de mond en geslachtsdelen aantast,
- Zwelling rond de keel
- Snelle of zwakke hartslag,
- piepende ademhaling,
- Koorts,
- Rillingen of trillingen
- blozen,
- Duizeligheid
- flauwvallen,
- Metaalsmaak in de mond.
Als u onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte opmerkt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. In zeer zeldzame gevallen (gemeld bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse) die nierbeschadiging kan veroorzaken.
Ernstige bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Een zeldzame maar potentieel ernstige longziekte, eosinofiele pneumonie genaamd, is gemeld bij patiënten die Cubicin kregen, in de meeste gevallen na meer dan 2 weken behandeling. Symptomen kunnen zijn: ademhalingsmoeilijkheden, nieuwe of verergerende hoest, of nieuwe of verergerende koorts. Als u deze symptomen ervaart, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts of verpleegkundige.
De meest gemelde bijwerkingen worden hieronder beschreven:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- Schimmelinfecties zoals orale candidiasis,
- Urineweginfecties,
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen (bloedarmoede),
- Duizeligheid, angst, slaapproblemen,
- Hoofdpijn,
- Koorts, zwakte (asthenie),
- Hoge of lage bloeddruk,
- Obstipatie, buikpijn,
- Diarree, misselijkheid of braken,
- Winderigheid,
- Opgeblazen gevoel of spanning in de buik,
- Uitslag (huid) of jeuk,
- Pijn, jeuk of roodheid op de infusieplaats,
- Pijn in de armen of benen,
- Verhoogde niveaus van leverenzymen (lever) of creatininefosfokinase (CPK), aangetoond in bloedonderzoek.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden na behandeling met Cubicin worden hieronder beschreven:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- Bloedaandoeningen (zoals een toename van het aantal kleine deeltjes, bloedplaatjes genaamd, die de neiging van het bloed om te stollen kunnen vergroten of een toename van het aantal van bepaalde soorten witte bloedcellen),
- Verminderde eetlust,
- Tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, verandering van smaak,
- Tremor,
- Hartritmeveranderingen, blozen,
- Indigestie (dyspepsie), ontsteking van de tong,
- Uitslag (huid) geassocieerd met jeuk,
- Spierpijn of spierzwakte, ontsteking van de spieren (myositis), gewrichtspijn,
- Nierproblemen
- Vaginale ontsteking en irritatie,
- Algemene pijn of zwakte, vermoeidheid (vermoeidheid),
- Bloedonderzoeken die verhoogde bloedsuikerspiegels, serumcreatinine, myoglobine of lactaatdehydrogenase (LDH), verlengde bloedingstijd of onbalans in zout aantonen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
- Geelverkleuring van de huid en ogen,
- Verlenging van de protrombinetijd.
Frequentie niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Colitis geassocieerd met het gebruik van antibacteriële middelen, waaronder pseudomembraneuze colitis (ernstige en aanhoudende diarree met bloed en/of slijm, geassocieerd met buikpijn of koorts).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP / EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C)
Welke stoffen zitten er in Cubicin
- Het werkzame bestanddeel is daptomycine. Eén injectieflacon met poeder bevat 350 mg daptomycine.
- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.
Beschrijving van hoe Cubicin eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Cubicin poeder voor oplossing voor injectie of infusie wordt geleverd als een lichtgeel tot lichtbruin lyofilisaat of poeder in een glazen injectieflacon. Voor toediening wordt het gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen.
Cubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon of 5 injectieflacons.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CUBICIN 350 MG POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE OF INFUSIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
Na reconstitutie met 7 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing, bevat 1 ml 50 mg daptomycine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie of infusie.
Lichtgeel tot lichtbruin lyofilisaat of poeder.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Cubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
- Gecompliceerde huid- en weke deleninfecties (cSSTI).
- Infectieuze endocarditis van het rechter hart (RIE) van Staphylococcus aureus. Het wordt aanbevolen om de beslissing om daptomycine te gebruiken te nemen met inachtneming van de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en op basis van de mening van deskundigen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
- Bacteriëmie van Staphylococcus aureus (SAB) indien geassocieerd met RIE of cSSTI.
Daptomycine is alleen actief tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1). Bij gemengde infecties, waarbij de aanwezigheid van Gram-negatieve bacteriën en/of bepaalde soorten anaëroben wordt vermoed, moet Cubicin gelijktijdig worden toegediend met een of meer geschikte antibacteriële middelen.
Officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen moeten in acht worden genomen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Klinische studies bij patiënten werden uitgevoerd door daptomycine toe te dienen als een 30 minuten durende infusie. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met de toediening van daptomycine als een injectie van 2 minuten. Deze toedieningsmethode is alleen onderzocht bij gezonde vrijwilligers. In vergelijking met dezelfde doses toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, waren er echter geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek en het veiligheidsprofiel van daptomycine (zie ook rubrieken 4.8 en 5.2).
Dosering
- cSSTI zonder gelijktijdige bacteriëmie als gevolg van Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg wordt eenmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).
- cSSTI met gelijktijdige bacteriëmie als gevolg van Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg wordt eenmaal per 24 uur toegediend. Zie hieronder voor dosisaanpassing bij patiënten met nierinsufficiëntie De duur van de behandeling moet mogelijk worden verlengd tot meer dan 14 dagen, afhankelijk van het mogelijke risico op complicaties bij de individuele patiënt.
- Bekende of vermoede infectieuze endocarditis van het rechter hart van Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg/kg wordt eenmaal per 24 uur toegediend. Zie hieronder voor dosisaanpassing bij patiënten met nierinsufficiëntie De duur van de behandeling dient in overeenstemming te zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.
Cubicin wordt intraveneus toegediend in 0,9% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6). De toedieningsfrequentie mag niet vaker dan eenmaal per dag zijn.
Verminderde nierfunctie
Daptomycine wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.
Gezien de beperkte klinische ervaring (zie onderstaande tabel en annotaties) dient Cubicin te worden gebruikt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (CrCl creatinefosfokinase (CPK) dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij alle patiënten met enige mate van nierfunctiestoornis. zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie op basis van indicatie en creatinineklaring
De veiligheid en werkzaamheid van aanpassing van het dosisinterval zijn niet geëvalueerd in gecontroleerde klinische onderzoeken en de aanbevelingen zijn afgeleid van farmacokinetische onderzoeken en farmacokinetische modelleringsresultaten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Dezelfde dosisaanpassingen op basis van farmacokinetische gegevens van vrijwilligers en farmacokinetische modellering worden aanbevolen voor patiënten die hemodialyse (HD) of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) ondergaan. Indien mogelijk moet Cubicin worden toegediend aan het einde van de dialyse op de dag van de dialyse (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) (zie rubriek 5.2). Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan deze patiëntenpopulatie.
Oudere patiënten
De aanbevolen doses dienen te worden toegediend aan oudere patiënten, behalve aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie hierboven en rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Cubicin bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Cubicin wordt toegediend via intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende 30 minuten of via intraveneuze injectie (zie rubriek 6.6) gedurende 2 minuten.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Als een uitbraak van een andere infectie dan cSSTI of RIE wordt vastgesteld na het starten van de behandeling met Cubicin, moet worden overwogen om alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan is aangetoond dat deze effectief is bij de behandeling van het specifieke type infectie(s) dat aanwezig is.
Anafylactische en overgevoeligheidsreacties
Anafylactische en overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met Cubicin. Als een allergische reactie op Cubicin optreedt, moet het gebruik worden gestaakt en moet een passende therapie worden ingesteld.
Longontsteking
Klinische studies hebben aangetoond dat Cubicin niet effectief is bij de behandeling van longontsteking. Cubicin is daarom niet geïndiceerd voor de behandeling van longontsteking.
RIE van Staphylococcus aureus
Klinische gegevens over het gebruik van Cubicin bij de behandeling van RIE van: Staphylococcus aureus zijn beperkt tot 19 patiënten (zie "Gegevens uit klinische onderzoeken" in rubriek 5.1).
De werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met klepprothesen of infectieuze endocarditis van het linkerhart is niet aangetoond.Staphylococcus aureus.
Diepe infecties
Patiënten met diepe infecties dienen alle noodzakelijke chirurgische ingrepen (zoals debridement, verwijdering van prothesen, klepvervangingschirurgie) onverwijld te ondergaan.
Enterokokkeninfecties
Er is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken over de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen enterokokkeninfecties, waaronder: Enterococcus faecalis En Enterococcus faecium.
Bovendien zijn de doses daptomycine die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie, niet vastgesteld. Falen van daptomycinetherapie bij de behandeling van enterokokkeninfecties, in de meeste gevallen geassocieerd met bacteriëmie, is gemeld. In sommige gevallen is therapeutisch falen in verband gebracht met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid of openlijke resistentie tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).
Niet-gevoelige micro-organismen
Het gebruik van antibacteriële middelen kan de overproliferatie van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen. Als superinfectie optreedt tijdens de behandeling, moeten passende maatregelen worden genomen voor de behandeling ervan.
Diarree geassocieerd met Clostridium difficile
Diarree geassocieerd met Cubicin is gemeld Clostridium difficile (CDAD) (zie rubriek 4.8).
In het geval van vermoede of bevestigde CDAD kan het nodig zijn om het gebruik van Cubicin te staken en een geschikte behandeling te starten, zoals klinisch geïndiceerd.
Interacties met diagnostische tests
Valse verlenging van de protrombinetijd (PT) en verhoging van de internationale genormaliseerde ratio (INR) werden waargenomen wanneer bepaalde recombinante tromboplastinereagentia werden gebruikt voor het testen (zie ook rubriek 4.5).
Creatinefosfokinase en myopathie
Verhogingen van plasmacreatinefosfokinase (CPK, MM iso-enzym) spiegels geassocieerd met spierpijn en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rabdomyolyse zijn gemeld tijdens behandeling met Cubicin (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3). In klinische onderzoeken werd een duidelijke verhoging van de plasma-CPK tot > 5 keer de maximumgrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Cubicin (1,9%) dan bij degenen die werden behandeld met geneesmiddelen. In het licht van deze observaties wordt aanbevolen:
• het meten van plasma-CPK bij aanvang en daarna met regelmatige tussenpozen (minstens één keer per week) tijdens de behandeling bij alle patiënten.
• om de CPK vaker te meten (bijv. elke 2-3 dagen ten minste gedurende de eerste twee weken van de behandeling) bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van myopathie, bijv. bij patiënten met enige mate van nierfunctiestoornis (klaring van creatinine HMG-CoA reductase, fibraten en cyclosporine).
• bij het begin van de behandeling met daptomycine rekening te houden met de mogelijkheid dat patiënten met CPK-waarden die 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde bij baseline overschrijden, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens de behandeling met daptomycine, aangezien deze mogelijkheid niet kan worden uitgesloten Als daptomycine wordt toegediend, moet dit type patiënt vaker dan eenmaal per week worden gecontroleerd.
• Cubicin niet toe te dienen aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die verband houden met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
• patiënten tijdens de therapie regelmatig te onderzoeken om de aanwezigheid van tekenen en symptomen die op myopathie kunnen wijzen, vast te stellen.
• om de 2 dagen de CPK-spiegels te controleren bij patiënten met onverklaarbare pijn, gevoeligheid, zwakte en spierkrampen; als de CPK-spiegel 5 keer de bovengrens van normaal overschrijdt, moet de behandeling met Cubicin worden stopgezet bij onverklaarbare spiersymptomen.
Perifere neuropathie
Patiënten die tijdens de behandeling met Cubicin tekenen en symptomen vertonen die wijzen op perifere neuropathie, moeten worden onderzocht en er moet worden overwogen om de behandeling met daptomycine stop te zetten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Eosinofiele pneumonie
Gevallen van eosinofiele pneumonie zijn gemeld bij patiënten die Cubicin kregen toegediend (zie rubriek 4.8). In de meeste gemelde gevallen die verband houden met Cubicin, ontwikkelden patiënten koorts, dyspneu met hypoxische ademhalingsinsufficiëntie en diffuse longinfiltraten. De meeste gevallen traden op na meer dan 2 weken behandeling met Cubicin en verbeterden na stopzetting van Cubicin en het starten van de behandeling met steroïden. Recidieven van eosinofiele pneumonie zijn gemeld na hernieuwde blootstelling. Patiënten die deze tekenen en symptomen ontwikkelen tijdens de behandeling met Cubicin moeten onmiddellijk medisch worden onderzocht, inclusief, indien van toepassing, bronchoalveolaire spoeling om andere oorzaken uit te sluiten (bijv. bacteriële infecties, schimmelinfecties, parasieten, andere medicijnen). De behandeling met Cubicin moet onmiddellijk worden gestaakt en zo nodig moet een behandeling met systemische steroïden worden gestart.
Verminderde nierfunctie
Er zijn gevallen van nierfunctiestoornis gemeld tijdens de behandeling met Cubicin. De aanwezigheid van ernstige nierinsufficiëntie kan op zich de patiënt vatbaar maken voor verhoogde daptomycinespiegels, wat op zijn beurt het risico op het ontwikkelen van myopathie kan verhogen (zie vorige punten).
Bij patiënten met creatinineklaring
Voordat de behandeling met Cubicin wordt gestart, is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan patiënten die al een zekere mate van nierfunctiestoornis hebben (creatinineklaring
Controle van de nierfunctie wordt ook aanbevolen bij gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctiestatus (zie ook rubriek 4.5).
zwaarlijvigheid
Bij zwaarlijvige proefpersonen met een body mass index (BMI) > 40 kg/m2 maar met een creatinineklaring > 70 ml/min, was de AUC0-∞ van daptomycine significant hoger (gemiddeld meer dan 42%) in vergelijking met de "identieke controlegroep van niet zwaarlijvig. Aangezien de gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten met zeer zwaarlijvigheid beperkt zijn, is voorzichtigheid bij het gebruik ervan aanbevolen. 5.2).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het metabolisme van daptomycine wordt niet of in geringe mate gemedieerd door cytochroom P450 (CYP450). Het is onwaarschijnlijk dat daptomycine het metabolisme van geneesmiddelen die door het P450-systeem worden gemetaboliseerd, remt of induceert.
Er zijn onderzoeken naar interacties met cubicine uitgevoerd met aztreonam, tobramycine, warfarine en probenecide. Daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van warfarine of probenecide, en deze geneesmiddelen veranderen ook niet de farmacokinetiek van daptomycine. De farmacokinetiek van daptomycine wordt niet significant veranderd door aztreonam.
Hoewel er kleine veranderingen in de farmacokimetica van daptomycine en tobramycine werden waargenomen bij gelijktijdige toediening via intraveneuze infusie van 30 minuten met een dosis van 2 mg/kg Cubicin, waren deze veranderingen niet statistisch significant.
Bij goedgekeurde doses Cubicin is de interactie tussen daptomycine en tobramycine niet bekend.Voorzichtigheid is geboden wanneer Cubicin gelijktijdig wordt toegediend met tobramycine.
Ervaring met de gelijktijdige toediening van Cubicin en warfarine is beperkt Er zijn geen studies van Cubicin uitgevoerd met andere anticoagulantia dan warfarine De anticoagulantia activiteit bij patiënten die Cubicin en warfarine krijgen, moet vanaf het begin worden gecontroleerd gedurende enkele dagen nadat de behandeling met Cubicin is ingesteld.
Ervaring met de gelijktijdige toediening van daptomycine en andere geneesmiddelen die myopathie kunnen veroorzaken (bijv. HGM-CoA-reductaseremmers) is beperkt. Er zijn echter enkele gevallen van duidelijke verhoging van de CPK-spiegels en rabdomyolyse waargenomen bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten. Het wordt daarom aanbevolen om het gebruik van andere geneesmiddelen die verband houden met myopathie, indien mogelijk, tijdelijk te staken tijdens de behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico. ook zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die wijzen op myopathie. Zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.
Aangezien daptomycine voornamelijk door nierfiltratie wordt geëlimineerd, kunnen plasmaspiegels worden verhoogd bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de nierfiltratie verminderen (bijv. NSAID's en COX-2-remmers). Een farmacodynamische interactie kan ook optreden tijdens gelijktijdige toediening, veroorzaakt door overlappende effecten op de nieren.Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van daptomycine en elk ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.
Tijdens postmarketingobservatie zijn er meldingen geweest van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die in sommige tests worden gebruikt om de protrombinetijd/internationale normalisatieverhouding (TP/INR) te bepalen.Deze interferentie resulteerde in een valse verlenging van de TP en een verhoging van de INR. Als onverklaarbare afwijkingen in de PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen, moet een mogelijke interactie worden overwogen. in vitro met de laboratoriumtest. De kans op foutieve resultaten kan worden geminimaliseerd door de monsterafname voor TP- en INR-testen zo lang mogelijk uit te stellen totdat de plasmadaptomycineconcentratie het laagste niveau heeft bereikt (zie rubriek 4.4).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens over zwangerschap beschikbaar voor daptomycine. Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Cubicin mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij absoluut noodzakelijk, d.w.z. alleen als het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Voedertijd
In één gevalstudie bij mensen werd Cubicin gedurende 28 dagen elke dag intraveneus toegediend aan een zogende moeder in een dosis van 500 mg/dag en op dag 27 werden gedurende de dag monsters van de melk van de patiënt verzameld. Moedermelk bleek 0,045 mcg / ml te zijn, wat overeenkomt met een lage concentratie. Daarom moet, totdat meer ervaring is opgedaan, de borstvoeding worden gestaakt wanneer Cubicin wordt gegeven aan vrouwen die borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over de vruchtbaarheid beschikbaar voor daptomycine. Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van meldingen van bijwerkingen wordt het onwaarschijnlijk geacht dat Cubicin effecten zal hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische onderzoeken werd Cubicin toegediend aan 2.011 proefpersonen. Als onderdeel van deze onderzoeken kregen 1.221 proefpersonen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg, waarvan 1.108 patiënten en 113 gezonde vrijwilligers; 460 proefpersonen kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg, van deze 304 waren patiënten en 156 gezonde vrijwilligers reacties (dwz die, volgens de onderzoeker, mogelijk, waarschijnlijk of definitief gerelateerd zijn aan het geneesmiddel) zijn gemeld met vergelijkbare frequenties voor Cubicin en de vergelijkingsdoseringsschema's.
De meest frequent gemelde bijwerkingen (met een vaak voorkomende frequentie (≥ 1/100, urineweg, candida-infectie, anemie, angst, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, hypertensie, hypotensie, maag- en darmpijn, misselijkheid, braken, constipatie, diarree, flatulentie) , opgeblazen gevoel en spanning in de buik, abnormale leverfunctietest (verhoogd alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (AST) of alkalische fosfatase (ALP)), huiduitslag, pruritus, pijn in extremiteiten, verhoogd serumcreatinefosfokinase (CPK), reacties op de toedieningsplaats , koorts, asthenie.
Minder vaak gemelde maar ernstiger bijwerkingen zijn onder meer overgevoeligheidsreacties, eosinofiele pneumonie, geneesmiddeluitbarsting met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), angio-oedeem en rabdomyolyse.
Tabel met bijwerkingen
De volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en follow-up, met een frequentie die overeenkomt met zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
Tabel 1 Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingmeldingen
* Gebaseerd op postmarketingrapporten. Aangezien deze reacties spontaan worden gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet mogelijk om op betrouwbare wijze hun frequentie te definiëren, die daarom als onbekend wordt geclassificeerd.
** Zie rubriek 4.4.
1 Hoewel de exacte incidentie van daptomycine-geassocieerde eosinofiele pneumonie niet bekend is, is het aantal spontane meldingen momenteel erg laag (
2 In sommige gevallen van myopathie die gepaard ging met verhoogde CPK- en spiersymptomen, hadden patiënten ook verhoogde transaminasen, mogelijk gerelateerd aan musculoskeletale effecten. In de meeste gevallen was de transaminaseverhoging graad 1-3 en verdween na stopzetting van de behandeling.
3 Waar klinische gegevens van patiënten beschikbaar waren, bleek dat ongeveer 50% van de gevallen optrad in aanwezigheid van een reeds bestaande nierfunctiestoornis of in aanwezigheid van gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse induceren.
Gegevens over de veiligheid van toediening van daptomycine via een intraveneuze injectie van 2 minuten zijn afgeleid van twee farmacokinetische onderzoeken bij gezonde vrijwilligers. Op basis van de resultaten van deze onderzoeken hadden beide toedieningswijzen, de 2 minuten durende intraveneuze injectie en de 30 minuten durende intraveneuze infusie, vergelijkbare veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen. Er waren geen relevante verschillen in lokale verdraagbaarheid of in de aard en frequentie van bijwerkingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. in "Bijlage V .
04.9 Overdosering
In het geval van een overdosis wordt ondersteunende therapie aanbevolen. Daptomycine wordt langzaam uit het lichaam geëlimineerd door hemodialyse (ongeveer 15% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden in 4 uur) of peritoneale dialyse (ongeveer 11% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden in 48 uur).
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, overige antibacteriële middelen.
ATC-code: J01XX09.
Werkingsmechanisme
Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptideproduct dat alleen actief is tegen Gram-positieve bacteriën.
Het werkingsmechanisme wordt bepaald door het vermogen van daptomycine om te binden (in aanwezigheid van calciumionen) aan de bacteriële membranen van cellen in zowel de proliferatieve als de stationaire fase, wat depolarisatie en de snelle remming van eiwit-, DNA- en eiwitsynthese induceert. . Deze actie leidt tot celdood van bacteriën met verwaarloosbare cellysis.
PK / PD-relatie
In vitro En in vivo in diermodellen vertoont daptomycine een snelle concentratieafhankelijke bactericide werking tegen Gram-positieve organismen. In diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en verwachte bacteriedoding in vivo bij enkelvoudige doses overeenkomend met doses van 4 mg/kg/dag en 6 mg/kg/dag bij de mens.
Mechanismen van weerstand
Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gemeld, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere perioden. Vooral bij patiënten met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisEn Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie, zijn gevallen van falen van de behandeling gemeld die verband houden met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid of openlijke resistentie tegen daptomycine.
Het mechanisme (de mechanismen) van resistentie tegen daptomycine is nog niet volledig bekend.
Breekpunt
Het minimale remmende concentratie (MIC) breekpunt vastgesteld door EUCAST (Europese Commissie over antimicrobiële gevoeligheidstesten) voor stafylokokken en streptokokken (behalve S. longontsteking) zijn Gevoelig ≤ 1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.
Gevoeligheid
Voor geselecteerde soorten kan de prevalentie van resistentie geografisch en in de tijd variëren, dus gegevens over resistentie zijn wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties. Waar nodig moet deskundig advies worden ingewonnen wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het middel, althans voor sommige soorten infecties, twijfelachtig is.
* geeft de soort aan waartegen de activiteit naar tevredenheid is aangetoond in klinische onderzoeken.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In twee klinische onderzoeken naar gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de met Cubicin behandelde patiënten aan de criteria voor systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS). Het meest voorkomende type infectie dat werd behandeld was wondinfectie (38% van de patiënten), terwijl 21% ernstige abcessen had. Bij de beslissing om Cubicin te gebruiken, moet rekening worden gehouden met deze beperkingen van de behandelde patiëntenpopulatie.
In een open-label, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus (d.w.z. ten minste één positieve bloedkweek voor Staphylococcus aureus voordat de eerste dosis werd toegediend) voldeden 19 van de 120 met Cubicin behandelde patiënten aan de criteria voor RIE. Van deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met Staphylococcus aureus gevoelig voor methicilline en 8 van Staphylococcus aureus resistent tegen methicilline. Succespercentages bij patiënten met RIE worden beschreven in de onderstaande tabel.
Niet reageren op de behandeling als gevolg van infecties werd waargenomen Staphylococcus aureus aanhoudend of recidiverend bij 19/120 (15,8%) patiënten die werden behandeld met Cubicin; bij 9/53 (16,7%) patiënten die werden behandeld met vancomycine en bij 2/62 (3,2%) patiënten die werden behandeld met semi-synthetische penicilline tegen stafylokokken. Als onderdeel van deze non-respons werden zes patiënten behandeld met Cubicin en één patiënt behandeld met vancomycine geïnfecteerd metStaphylococcus aureus en tijdens of na de behandeling verhoogde MIC's van daptomycine hadden ontwikkeld (zie "Resistentiemechanismen" hierboven). De meeste patiënten die niet op de therapie reageerden als gevolg van een infectie met Staphylococcus aureus aanhoudend of terugvallend, een diepe infectie had en niet de noodzakelijke operatie had ondergaan.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van daptomycine is gewoonlijk lineair en onafhankelijk van de tijd bij doses variërend van 4 tot 12 mg/kg, toegediend als een enkele dagelijkse dosis via een 30 minuten durende intraveneuze infusie gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers. Steady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.
Binnen het bereik van goedgekeurde therapeutische doses (4 tot 6 mg/kg) vertoont daptomycine toegediend via een intraveneuze injectie van 2 minuten ook een dosisproportionele farmacokinetiek.
Bij gezonde vrijwilligers werd een vergelijkbare blootstelling (AUC en Cmax) gevonden na toediening van daptomycine via een intraveneuze injectie van 2 minuten of een intraveneuze infusie van 30 minuten.
Dierstudies hebben aangetoond dat daptomycine niet significant wordt geabsorbeerd bij orale toediening.
Verdeling
Bij gezonde volwassen vrijwilligers was het distributievolume van daptomycine bij steady-state ongeveer 0,1 l/kg en was onafhankelijk van de dosis. Weefseldistributiestudies bij ratten toonden aan dat daptomycine de bloed-hersenen- en placentabarrière slechts minimaal lijkt te passeren na toediening van een enkelvoudige of meervoudige dosis.
Daptomycine bindt reversibel humane plasma-eiwitten op een concentratie-onafhankelijke manier. Bij gezonde vrijwilligers en patiënten die met daptomycine werden behandeld, was de eiwitbinding gemiddeld 90%, inclusief proefpersonen met een nierfunctiestoornis.
Biotransformatie
In de studies in vitrodaptomycine werd niet gemetaboliseerd door microsomale enzymen van de menselijke lever.
studies in vitro met humane hepatocyten geven aan dat daptomycine de activiteit van de volgende humane cytochroom P450-isovormen niet remt of induceert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 Het is onwaarschijnlijk dat daptomycine het metabolisme van gemetaboliseerde geneesmiddelen uit de P450-systeem.
Na infusie met daptomycine-14C bij gezonde volwassenen was de plasmaradioactiviteit vergelijkbaar met de concentratie bepaald door microbiologische titratie. Inactieve metabolieten werden gedetecteerd in de urine, zoals bepaald door het verschil tussen de totale radioactieve concentraties en de microbiologisch actieve concentraties. In een ander onderzoek werden geen metabolieten waargenomen in plasma, terwijl verwaarloosbare hoeveelheden van drie oxidatieve metabolieten en één niet-geïdentificeerde verbinding in de urine werden gevonden. De plaats van metabolisme werd niet geïdentificeerd.
Eliminatie
Daptomycine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Bij mensen heeft gelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine; deze waarneming suggereert een lage of geen actieve tubulaire secretie van daptomycine.
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7-9 ml/u/kg, terwijl de renale klaring 4-7 ml/u/kg is.
In een massabalansonderzoek met radioactief gemerkt materiaal werd 78% van de toegediende dosis gedetecteerd in de urine op basis van de totale radioactiviteit, terwijl de detectie van onveranderd daptomycine in de urine ongeveer 50% van de dosis was. Ongeveer 5% van de dosis. De toegediende radiolabeller werd uitgescheiden in de ontlasting.
Speciale populaties
Bejaarden
Na toediening van een enkelvoudige 4 mg/kg intraveneuze dosis Cubicin als een 30 minuten durende infusie, was de gemiddelde totale klaring van daptomycine ongeveer 35% lager en de gemiddelde AUC0-∞ hoger met ongeveer 58% bij proefpersonen. jaar) vergeleken met die bij gezonde jonge proefpersonen (leeftijd 18 tot 30 jaar).Er waren geen verschillen in Cmax. Hoogstwaarschijnlijk zijn de gevonden verschillen te wijten aan de normale vermindering van de nierfunctie waargenomen bij de populatie.ouderen.
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd alleen, maar de nierfunctie moet worden geëvalueerd en de dosis moet worden verlaagd in geval van ernstige nierinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten (leeftijd
De farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg Cubicin werd geëvalueerd bij drie groepen pediatrische patiënten met bewezen of vermoede Gram-positieve infectie (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar). De farmacokinetiek van daptomycine na een enkele dosis van 4 mg/ml bij adolescenten in de leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met die bij gezonde volwassen proefpersonen met een normale nierfunctie, met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten. In de jongere groepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) was de totale klaring hoger dan bij adolescenten, wat resulteerde in een lagere blootstelling (Cmax en AUC) en kortere eliminatiehalfwaardetijden. De werkzaamheid werd in deze studie niet geëvalueerd.
Een andere studie werd uitgevoerd om de farmacokinetiek van daptomycine te evalueren na een enkelvoudige dosis van 8 mg/kg of 10 mg/kg Cubicin als een 1 of 2 uur durende infusie bij pediatrische proefpersonen van 2 tot 6 jaar met bewezen of vermoede Gram-positieve infectie die kregen al standaard antibacteriële therapie.
Na toediening van enkelvoudige doses van 8 en 10 mg/kg was de gemiddelde blootstelling (AUC0-∞) respectievelijk ongeveer 429 en 550 mcg * uur/ml, vergelijkbaar met de blootstelling waargenomen bij volwassenen voor de dosis van 4 mg/kg kg. bij steady state (495 mcg * uur / ml). De farmacoconetiek van daptomycine lijkt lineair te zijn over het bestudeerde dosisbereik.De halfwaardetijd, klaring en distributievolume waren vergelijkbaar voor beide doses.
zwaarlijvigheid
Vergeleken met niet-zwaarlijvige proefpersonen was de systemische blootstelling aan daptomycine, gemeten aan de hand van de AUC, ongeveer 28% hoger bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI 25-40 kg/m2) en 42% bij die extreem zwaarlijvige (Body mass index> 40 kg / m2). Er wordt echter niet aangenomen dat dosisaanpassing alleen nodig is op basis van obesitas.
Seks
Er werden geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van daptomycine.
Verminderde nierfunctie
Na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis daptomycine van 4 mg/kg of 6 mg/kg als infusie van 30 minuten aan patiënten met verschillende gradaties van nierfunctiestoornis, met een afnemende nierfunctie (creatinineklaring), verminderde totale klaring (CL) van daptomycine, terwijl de systemische blootstelling (AUC) toenam.
Op basis van farmacokinetische gegevens en modellering was de AUC van daptomycine op de eerste dag na toediening van een dosis van 6 mg/kg aan patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse ondergingen 2 keer hoger dan die waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie die dezelfde dosis kregen Op de tweede dag van toediening van een dosis van 6 mg/kg aan patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse ondergaan, was de AUC van daptomycine ongeveer 1,3 keer hoger dan die waargenomen na een tweede dosis van 6 mg/kg bij patiënten met normale nierfunctie. Op basis van het voorgaande wordt aanbevolen om daptomycine elke 48 uur toe te dienen aan patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse ondergaan, in de aanbevolen dosis voor het type infectie dat wordt behandeld (zie rubriek 4.2).
Verminderde leverfunctie
Bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh leverfunctiestoornis classificatie B) was de farmacokinetiek van daptomycine niet veranderd in vergelijking met gezonde vrijwilligers met identiek geslacht, leeftijd en gewicht na toediening van een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg. Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met een matige leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh classificatie C) is niet geëvalueerd.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In klinisch relevante onderzoeken (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen van het bewegingsapparaat bij ratten en honden.
Microscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (bij ongeveer 0,05% van de myovezels) en gingen gepaard met verhogingen van CPK bij hogere doses. Er werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen. Afhankelijk van de duur van het onderzoek waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, binnen 1-3 maanden na stopzetting van de dosering volledig omkeerbaar. Er werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde of hartspier waargenomen.
Bij ratten en honden komt de laagste dosis (LOEL) waarbij myopathie wordt waargenomen overeen met blootstellingsniveaus van 0,8 tot 2,3 maal de therapeutische niveaus bij mensen bij een dosis van 6 mg/kg (via intraveneuze infusie van 30 minuten.) voor patiënten met normale nierfunctie Aangezien de farmacokinetische eigenschappen (zie rubriek 5.2) vergelijkbaar zijn, zijn de veiligheidsmarges van beide toedieningswijzen zeer vergelijkbaar.
Een onderzoek bij honden toonde aan dat skeletmyopathie was verminderd na eenmaal daagse dosering vergeleken met dezelfde totale dagelijkse dosis die op een fractionele manier werd gegeven, wat suggereert dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk verband houden met het interval tussen doses.
Neuroperifere effecten werden waargenomen bij doses die hoger waren dan die geassocieerd met effecten op het bewegingsapparaat bij volwassen ratten en honden, en waren voornamelijk gerelateerd aan plasma Cmax. De neuroperifere veranderingen werden gekenmerkt door minimale of milde axonale degeneratie en werden vaak geassocieerd met functionele veranderingen. De microscopische en functionele effecten bleken binnen 6 maanden na toediening volledig omkeerbaar te zijn. De veiligheidsmarges voor neuroperifere effecten bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op vergelijking van Cmax-waarden bij de NOAEL, met een Cmax bereikt bij een enkele dagelijkse dosis van 6 mg/kg via een 30- intraveneuze infusie van een minuut bij patiënten met een normale nierfunctie.
De resultaten van de onderzoeken in vitro en sommige studies in vivo ontworpen om het mechanisme van daptomycine-myotoxiciteit op te helderen, geven aan dat het doelwit van toxiciteit het plasmamembraan is van spontaan samentrekkende gedifferentieerde spiercellen. Het is niet vastgesteld welke specifieke celoppervlaktecomponent het directe doelwit is van daptomycine. Mitochondriale schade / verlies werd ook waargenomen; de rol en het belang van dit bewijs voor de algemene pathologie moet echter nog worden vastgesteld. Dit bewijs was niet geassocieerd met een effect op spiercontractie.
In tegenstelling tot volwassen honden bleken juveniele honden gevoeliger voor neuroperifere laesies dan skeletmyopathie. Jonge honden ontwikkelden neuroperifere en neurospinale laesies bij lagere doses dan die geassocieerd met musculoskeletale toxiciteit.
Reproductietoxiciteitstests toonden geen aanwijzingen voor effecten op de vruchtbaarheid, embryo-foetale of postnatale ontwikkeling. Daptomycine kan echter de placentabarrière passeren bij drachtige ratten (zie rubriek 5.2). De uitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.
Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken op lange termijn bij knaagdieren uitgevoerd. Daptomycine bleek niet-mutageen en niet-clastogeen te zijn in een reeks genotoxiciteitstesten in vivo En in vitro.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Natriumhydroxide
06.2 Incompatibiliteit
Cubicin is fysisch of chemisch onverenigbaar met oplossingen die glucose bevatten. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
Na reconstitutie: Chemisch-fysische stabiliteit bij gebruik van de gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon is aangetoond gedurende 12 uur bij 25 ° C en tot 48 uur bij 2 ° C - 8 ° C. Chemische stabiliteit is vastgesteld. oplossing in infuuszakken is 12 uur bij 25°C of 24 uur bij 2°C - 8°C.
Voor de intraveneuze infusie van 30 minuten mag de totale bewaarperiode (gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon en verdunde oplossing in de infuuszak; zie rubriek 6.6) bij 25 ° C niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C ).
Voor de 2 minuten durende intraveneuze injectie mag de bewaarperiode van de gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon (zie rubriek 6.6) niet langer zijn dan 12 uur bij 25 ° C (of 48 uur bij 2 ° C - 8 ° C).
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel echter onmiddellijk worden gebruikt.
Dit geneesmiddel bevat geen conserveermiddelen of bacteriostatische middelen. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaarperiode tijdens gebruik, die in de regel niet langer mag zijn dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C, tenzij reconstitutie / verdunning wordt uitgevoerd onder aseptische gecontroleerde en gevalideerde omstandigheden.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Voor de bewaarcondities na reconstitutie en na reconstitutie en verdunning zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
10 ml type I heldere glazen injectieflacons voor eenmalig gebruik met type I rubberen stop en aluminium dop met gele plastic dop.
Verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon of 5 injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Daptomycine kan intraveneus worden toegediend als een infusie van 30 minuten of als een injectie van 2 minuten (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Bereiding van de infusieoplossing vereist verdere verdunning zoals hieronder beschreven.
Toediening van Cubicin via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten
Een concentratie van 50 mg/ml Cubicin voor infusie wordt verkregen door het lyofilisaat te reconstitueren met 7 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Het duurt ongeveer 15 minuten voordat het lyofilisaat is opgelost. Het volledig gereconstitueerde geneesmiddel ziet er helder uit en er kunnen wat luchtbellen of schuim rond de randen van de injectieflacon zitten.
Voor de bereiding van Cubicin voor intraveneuze infusie moeten de volgende instructies worden gevolgd: Aseptische techniek moet worden gebruikt tijdens de reconstitutie van gelyofiliseerd Cubicin.
1. Verwijder de polypropyleen dop om het centrale deel van de rubberen stop bloot te leggen. Zuig 7 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie op in een injectiespuit en injecteer langzaam in de injectieflacon door de naald in het midden van de rubberen stop te steken met de punt naar de wand van de injectieflacon gericht.
2. Schud de injectieflacon met een zacht draaiende beweging om ervoor te zorgen dat het product volledig door de vloeistof wordt bevochtigd, en laat het vervolgens 10 minuten rusten.
3. Schud ten slotte de injectieflacon met een zacht draaiende beweging gedurende enkele minuten totdat een heldere, gereconstitueerde oplossing is verkregen. Krachtig schudden of schudden van de injectieflacon moet worden vermeden om schuimvorming te voorkomen.
4. Vóór gebruik moet de gereconstitueerde oplossing zorgvuldig worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat het product volledig is opgelost en met het blote oog te inspecteren op de afwezigheid van deeltjes. De kleur van de gereconstitueerde Cubicin-oplossing kan variëren van lichtgeel tot lichtbruin.
5. De gereconstitueerde oplossing moet vervolgens worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml).
6. Keer de injectieflacon om zodat de oplossing naar de stop kan stromen. Gebruik een nieuwe spuit om de naald in de omgekeerde injectieflacon te steken. Houd de omgekeerde injectieflacon en houd de naaldpunt op de bodem van de oplossing terwijl u de oplossing in de injectiespuit opzuigt.
Voordat u de naald uit de injectieflacon haalt, trekt u de zuiger terug naar het uiteinde van de spuitcilinder om alle oplossing uit de omgekeerde injectieflacon te halen.
7. Vervang de naald door een nieuwe intraveneuze infuusnaald.
8. Verwijder lucht, grote bellen en overtollige oplossing totdat de vereiste dosis is bereikt.
9. De gereconstitueerde en verdunde oplossing moet dan langzaam intraveneus worden geïnjecteerd gedurende 30 minuten, zoals beschreven in rubriek 4.2.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn wanneer ze worden toegevoegd aan Cubicin-bevattende oplossingen voor infusie: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Toediening van Cubicin door intraveneuze injectie gedurende 2 minuten
Er mag geen water worden gebruikt voor de reconstitutie van Cubicin voor intraveneuze injectie. Cubicin mag alleen worden gereconstitueerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Een concentratie van 50 mg/ml Cubicin voor injectie wordt verkregen door het lyofilisaat te reconstitueren met 7 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Het duurt ongeveer 15 minuten voordat het lyofilisaat is opgelost. Het volledig gereconstitueerde geneesmiddel ziet er helder uit en kan wat luchtbellen of schuim rond de randen van de injectieflacon hebben.
Om Cubicin voor intraveneuze injectie te bereiden, moeten de volgende instructies worden gevolgd: Aseptische techniek moet worden gebruikt tijdens de reconstitutie van gelyofiliseerd Cubicin.
1. Verwijder de polypropyleen dop om het centrale deel van de rubberen stop bloot te leggen. Zuig 7 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie op in een injectiespuit en injecteer langzaam in de injectieflacon door de naald in het midden van de rubberen stop te steken met de punt naar de wand van de injectieflacon gericht.
2. Schud de injectieflacon met een zacht draaiende beweging om ervoor te zorgen dat het product volledig door de vloeistof wordt bevochtigd, en laat het vervolgens 10 minuten rusten.
3.Schud ten slotte de injectieflacon met een zacht draaiende beweging gedurende enkele minuten totdat een heldere, gereconstitueerde oplossing is verkregen. Krachtig schudden of schudden van de injectieflacon moet worden vermeden om schuimvorming te voorkomen.
4. Vóór gebruik moet de gereconstitueerde oplossing zorgvuldig worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat het product volledig is opgelost en met het blote oog te inspecteren op de afwezigheid van deeltjes. De kleur van de gereconstitueerde Cubicin-oplossing kan variëren van lichtgeel tot lichtbruin.
5. Keer de injectieflacon om zodat de oplossing naar de stop kan stromen. Gebruik een nieuwe spuit om de naald in de omgekeerde injectieflacon te steken. Houd de omgekeerde injectieflacon en plaats de naaldpunt op de bodem van de oplossing terwijl u de oplossing in de injectiespuit trekt. Voordat u de naald uit de injectieflacon haalt, trekt u de zuiger terug naar het uiteinde van de spuitcilinder om alle oplossing uit de omgekeerde injectieflacon te halen.
6. Vervang de naald door een nieuwe naald voor intraveneuze injectie.
7. Verwijder lucht, grote bellen en overtollige oplossing totdat de vereiste dosis is bereikt.
8. De gereconstitueerde oplossing moet langzaam intraveneus worden geïnjecteerd gedurende 2 minuten, zoals beschreven in rubriek 4.2.
Cubicin-injectieflacons zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt (zie rubriek 6.3).
Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/05/328/001
037151014
EU / 1/05/328/003
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 19 januari 2006
Datum van de meest recente verlenging: 19 januari 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE april 2015