Actieve ingrediënten: ranolazine
Ranexa 375 mg tabletten met verlengde afgifte
Ranexa 500 mg tabletten met verlengde afgifte
Ranexa 750 mg tabletten met verlengde afgifte
Waarom wordt Ranexa gebruikt? Waar is het voor?
Ranexa is een geneesmiddel dat in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt voor de behandeling van angina pectoris, een aandoening die optreedt met pijn of ongemak op de borst overal in het bovenste deel van de romp tussen de nek en de bovenbuik, vaak veroorzaakt door inspanning. fysieke of overmatige "activiteit.
Neem contact op met uw arts als u zich niet beter voelt of als u zich slechter voelt.
Contra-indicaties Wanneer Ranexa niet mag worden gebruikt
Gebruik Ranexa niet
- als u allergisch bent voor ranolazine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u ernstige nierproblemen heeft.
- als u matige of ernstige leverproblemen heeft.
- als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties (claritromycine, telithromycine), schimmelinfecties (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol), hiv-infectie (proteaseremmers), depressie (nefazodon) of hartritmestoornissen (bijv. kinidine, dofetilide of sotalol) ).
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Ranexa inneemt
Praat met uw arts voordat u Ranexa inneemt:
- als u lichte of matige nierproblemen heeft.
- als u lichte leverproblemen heeft.
- als u ooit een abnormaal elektrocardiogram (ECG) heeft gehad.
- als u bejaard bent.
- als u weinig weegt (60 kg of minder).
- als u hartfalen heeft. In deze gevallen kan uw arts besluiten u een lagere dosis te geven of andere voorzorgsmaatregelen te nemen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Ranexa . veranderen?
Gebruik de volgende geneesmiddelen niet als u Ranexa gebruikt:
- bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële infecties (claritromycine, telitromycine), schimmelinfecties (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol), HIV-infectie (proteaseremmers), depressie (nefazodon) of hartritmestoornissen (bijv. kinidine, dofetilide of sotalol).
Vertel uw arts of apotheker voordat u Ranexa gebruikt als u:
- bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van een "bacteriële infectie (erytromycine) of een" schimmelinfectie (fluconazol), een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de afstoting van een getransplanteerd orgaan te voorkomen (ciclosporine), of als u harttabletten inneemt zoals diltiazem of verapamil. Deze geneesmiddelen kunnen het aantal bijwerkingen verhogen, zoals duizeligheid, misselijkheid of braken, die mogelijke bijwerkingen van Ranexa zijn.Uw arts kan besluiten een lagere dosis voor te schrijven.
- geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie of een andere neurologische aandoening (bijv. fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital) als u rifampicine gebruikt voor een "infectie (bijv. tuberculose) of het kruidenproduct" sint-janskruid ", omdat deze geneesmiddelen de werkzaamheid van Ranexa kunnen verminderen .
- geneesmiddelen voor het hart die digoxine of metoprolol bevatten, aangezien uw arts kan besluiten de dosis van deze geneesmiddelen te wijzigen terwijl u Ranexa gebruikt.
- bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van allergieën (bijv. terfenadine, astemizol, mizolastine), hartritmestoornissen (bijv. disopyramide, procaïnamide) en depressie (bijv. "imipramine, doxepin of" amitriptyline), omdat deze geneesmiddelen het ECG kunnen veranderen.
- bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van depressie (bupropion), psychose, hiv-infectie (efavirenz) of kanker (cyclofosfamide).
- bepaalde geneesmiddelen om een hoog cholesterolgehalte in het bloed te behandelen (bijv. simvastatine, lovastatine, atorvastatine). Deze medicijnen kunnen pijn en schade aan de spieren veroorzaken. Uw arts kan besluiten de dosering van deze geneesmiddelen te wijzigen terwijl u Ranexa gebruikt.
- bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om afstoting van een orgaantransplantaat te voorkomen (bijv. tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, everolimus), aangezien uw arts kan besluiten de dosis van deze geneesmiddelen te wijzigen terwijl u Ranexa gebruikt.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Ranexa kan met of zonder voedsel worden ingenomen. U mag geen grapefruitsap drinken terwijl u met Ranexa wordt behandeld.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap
Gebruik Ranexa niet als u zwanger bent, tenzij uw arts u dit heeft geadviseerd.
Voedertijd
Gebruik Ranexa niet als u borstvoeding geeft. Vraag uw arts om advies als u borstvoeding geeft. Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van Ranexa op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vraag uw arts om advies over autorijden en het gebruik van machines.
Ranexa kan bijwerkingen veroorzaken zoals duizeligheid (vaak), wazig zien (soms), verwardheid (soms), hallucinaties (soms), dubbelzien (soms), abnormale coördinatie (zelden), die van invloed kunnen zijn op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. . Als u deze symptomen krijgt, rijd dan niet en bedien geen machines voordat ze volledig zijn verdwenen.
Ranexa 750 mg tabletten met verlengde afgifte bevatten de azokleurstof E102. Deze kleurstof kan allergische reacties veroorzaken.
Ranexa 750 mg tabletten met verlengde afgifte bevatten lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u een bepaalde soort suiker niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Ranexa gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De tabletten moeten altijd in hun geheel met water worden doorgeslikt.U mag de tabletten niet pletten, opzuigen of kauwen of ze doormidden breken, omdat dit invloed kan hebben op de manier waarop het geneesmiddel uit de tablet in uw lichaam vrijkomt.
De startdosering bij volwassenen is tweemaal daags één tablet van 375 mg. Na 2-4 weken kan de arts de dosering verhogen om het gewenste effect te bereiken. De maximale dosering van Ranexa is tweemaal daags 750 mg.
Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als u last krijgt van bijwerkingen zoals duizeligheid, misselijkheid of braken. Uw arts kan uw dosis verlagen of, als dit niet genoeg is, uw behandeling met Ranexa stopzetten.
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar mogen Ranexa niet gebruiken.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Ranexa heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Ranexa heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel Ranexa-tabletten heeft ingenomen of een hogere dosis heeft ingenomen dan uw arts heeft aanbevolen, is het belangrijk dat u dit meteen vertelt. Als u geen contact kunt opnemen met uw arts, ga dan naar de dichtstbijzijnde spoedeisende hulp. Neem alle resterende tabletten mee, inclusief de container en de doos, zodat het ziekenhuispersoneel gemakkelijk kan begrijpen wat u inneemt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ranexa in te nemen
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt, tenzij het bijna tijd is voor uw volgende dosis (als er minder dan 6 uur te gaan is). Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Ranexa
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
U moet stoppen met het gebruik van Ranexa en onmiddellijk uw arts raadplegen als u de volgende symptomen van angioneurotisch oedeem ervaart, wat een zeldzame maar soms ernstige aandoening is:
- zwelling van het gezicht, de tong of de keel
- Moeite met slikken
- netelroos of moeite met ademhalen.
Vertel het uw arts als u vaak last krijgt van bijwerkingen zoals duizeligheid, misselijkheid of braken. Uw arts kan uw dosis verlagen of de behandeling met Ranexa stopzetten.
Andere bijwerkingen die u kunt ervaren, zijn onder meer:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers):
constipatie
duizeligheid
hoofdpijn
misselijkheid,
hij kokhalsde
gevoel van zwakte.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers):
verminderde gevoeligheid
angst, slaapproblemen, verwardheid, hallucinaties
wazig zien, visuele stoornissen, veranderingen in de zintuigen (van tast of smaak), tremor, moe of traag voelen, gevoelloosheid of slaperigheid, zich zwak of flauw voelen, duizeligheid bij het opstaan
donkere urine, bloed in de urine, moeite met urineren
uitdroging
moeite met ademhalen, hoesten, bloedneus
dubbel zicht
overmatig zweten, jeuk
gevoel van zwelling of volheid
opvliegers, lage bloeddruk
toename van een stof genaamd creatinine of toename van bloedureum, toename van het aantal bloedplaatjes of witte bloedcellen in het bloed, veranderingen in het hart-ECG-spoor
gewrichtszwelling, pijn in extremiteiten
verlies van eetlust en/of gewichtsverlies
spierkrampen
gevoel van oorsuizen en/of duizeligheid
maagpijn of ongemak, indigestie, droge mond of darmlucht.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers):
moeite met normaal urineren
veranderde laboratoriumwaarden voor de lever
acuut nierfalen
veranderde reukzin, gevoelloosheid van de mond of lippen, verminderd gehoor
koud zweet, uitslag
coördinatieproblemen
bloeddrukdaling bij het opstaan, afname of verlies van bewustzijn
desoriëntatie
koud gevoel in handen en benen, netelroos, allergische huidreactie
impotentie
moeite met lopen door gebrek aan evenwicht
ontsteking van de alvleesklier of darmen
geheugenverlies
beklemming in de keel.
De volgende bijwerking is ook gemeld: Spierzwakte
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op elke blisterverpakking met tabletten en op de buitenkant van de doos en de fles na "EXP".
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Ranexa?
Het werkzame bestanddeel in Ranexa is ranolazine. Elke tablet bevat 375 mg, 500 mg of 750 mg ranolazine.
De andere stoffen in dit middel zijn: hypromellose, magnesiumstearaat, copolymeer van ethylacrylaat en methacrylzuur, microkristallijne cellulose, natriumhydroxide, titaandioxide en carnaubawas.
Afhankelijk van de sterkte van de tablet bevat de coating ook:
375 mg tablet: macrogol, polysorbaat 80, blauw nr. 2 / E132 indigokarmijn aluminiumlak
Tablet van 500 mg: macrogol, talk, gedeeltelijk gehydrolyseerde polyvinylalcohol, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172)
Tablet van 750 mg: glyceroltriacetaat, lactosemonohydraat, blauw nr. 1 / E133 helderblauw FCF aluminium lak en geel nr. 5 / E102 tartrazine aluminiumlak
Hoe ziet Ranexa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ranexa tabletten met verlengde afgifte zijn ovale tabletten.
De tabletten van 375 mg zijn lichtblauw met aan één kant 375 gegraveerd.
De tabletten van 500 mg zijn lichtoranje en hebben aan één kant de inscriptie 500.
De tabletten van 750 mg zijn lichtgroen en hebben aan één kant de inscriptie 750.
Ranexa wordt geleverd in dozen van 30, 60 of 100 tabletten in blisterverpakkingen of 60 tabletten in een fles. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RANEXA 375 MG TABLETTEN MET VERLENGDE AFGIFTE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 375 mg ranolazine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte
Lichtblauwe ovale tablet met aan één kant de inscriptie CVT375 of 375.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Ranexa is geïndiceerd bij volwassenen als aanvullende therapie bij de symptomatische behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris die niet adequaat onder controle kunnen worden gehouden met eerstelijns anti-angineuze therapieën, zoals bètablokkers en/of calciumkanaalblokkers, of deze niet verdragen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Patiënten moeten de bijsluiter van Ranexa en de patiëntenveiligheidskaart krijgen, met de waarschuwing om deze bij elk bezoek aan de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te overhandigen, samen met de lijst van geneesmiddelen.
Dosering
Ranexa is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte van 375 mg, 500 mg en 750 mg.
volwassenen
De aanbevolen startdosering van Ranexa is tweemaal daags 375 mg. Na 2-4 weken moet de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 500 mg en, op basis van de respons van de patiënt, verder worden verhoogd tot de maximaal aanbevolen dosis van 750 mg tweemaal daags (zie rubriek 5.1).
Als de patiënt behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaart, zoals duizeligheid, misselijkheid of braken, kan het nodig zijn de dosis Ranexa te verlagen tot tweemaal daags 500 mg of 375 mg. Als de symptomen niet verdwijnen na verlaging van de dosering, moet de behandeling worden stopgezet.
Gelijktijdige behandeling met CYP3A4- en P-glycoproteïne (P-gp)-remmers
Zorgvuldige dosisaanpassing wordt aanbevolen bij patiënten die worden behandeld met matige CYP3A4-remmers (bijv. diltiazem, fluconazol, erytromycine) of met P-gp-remmers (bijv. verapamil, ciclosporine) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Nierfalen
Een zorgvuldige dosisaanpassing wordt aanbevolen bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30-80 ml/min) (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2). Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis wordt een zorgvuldige dosisaanpassing aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Bejaarden
Voorzichtigheid is geboden bij het aanpassen van de dosering bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4) Blootstelling aan ranolazine kan toenemen bij ouderen als gevolg van leeftijdsgebonden afname van de nierfunctie (zie rubriek 5.2) De incidentie van bijwerkingen was hoger bij ouderen ( zie rubriek 4.8).
Patiënten met ondergewicht
De incidentie van bijwerkingen was hoger bij patiënten met ondergewicht (≤ 60 kg) Voorzichtigheid is geboden bij het aanpassen van de dosering bij patiënten met ondergewicht (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Congestief hartfalen (SCC)
Voorzichtigheid is geboden bij dosisaanpassing bij patiënten met matige of ernstige SCC (NYHA-klasse III-IV) (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Ranexa bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Ranexa-tabletten moeten heel worden doorgeslikt, zonder ze te pletten, te breken of te kauwen. Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring)
Matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine, nefazodon) (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van klasse Ia (bijv. kinidine) of klasse III anti-aritmica (bijv. dofetilide, sotalol) anders dan amiodaron.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of verhogen van de dosering van ranolazine bij patiënten bij wie een "hogere blootstelling wordt verwacht:"
• gelijktijdige toediening van matige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5)
• gelijktijdige toediening van P-gp-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5)
• lichte leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 5.2)
• lichte of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30-80 ml/min) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
• oudere patiënten (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2)
• patiënten met ondergewicht (≤ 60 kg) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
• patiënten met matige of ernstige SCC (NYHA klasse III-IV) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met meer dan één van de bovengenoemde factoren wordt een verdere toename van de blootstelling verwacht.Dosisafhankelijke bijwerkingen kunnen optreden. Als Ranexa wordt gebruikt bij patiënten die een combinatie van meerdere van de bovengenoemde factoren hebben, is frequente controle op bijwerkingen, dosisverlaging en, indien nodig, stopzetting van de behandeling vereist.
Het risico op verhoogde blootstelling die leidt tot bijwerkingen in deze verschillende subgroepen is hoger bij patiënten met een slechte CYP2D6-activiteit (slechte metaboliseerders, ML) dan bij personen met goede CYP2D6-metaboliseerders (extensieve metaboliseerders, MR) (zie rubriek 5.2). zijn gebaseerd op het risico dat is gemeld aan een CYP2D6 ML-patiënt en zijn vereist wanneer de CYP2D6-status onbekend is Bij patiënten met CYP2D6-MR-aandoeningen zijn deze voorzorgsmaatregelen minder noodzakelijk CYP2D6-patiënt is bepaald, bijvoorbeeld door genotypering, of is al bekend als MR , Ranexa kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een combinatie van verschillende van de bovengenoemde risicofactoren.
QT-verlenging
Een populatieanalyse van gepoolde gegevens van patiënten en gezonde vrijwilligers toonde aan dat de curve-schatting van de verhouding van plasmaconcentratie tot QTc 2,4 msec per 1000 ng / ml was, ongeveer gelijk aan een toename van 2, -7 msec voor het plasmaconcentratiebereik overeenkomend met tweemaal daags 500-1000 mg ranolazine.Daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, patiënten met verworven QT-intervalverlenging en patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die het QTc-interval beïnvloeden (zie ook paragraaf 4.5).
Interacties tussen medicijnen
Bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren wordt een slechte werkzaamheid verwacht. Ranexa mag niet worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, sint-janskruid) (zie rubriek 4.5).
Nierfalen
De nierfunctie neemt af met de leeftijd en het is daarom belangrijk om de nierfunctie regelmatig te controleren tijdens de behandeling met ranolazine (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op ranolazine
CYP3A4- of P-gp-remmers
Ranolazine is een substraat van cytochroom CYP3A4. CYP3A4-remmers verhogen de plasmaconcentraties van ranolazine. Naarmate de plasmaconcentraties toenemen, kan ook het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen (bijv. misselijkheid, duizeligheid) toenemen Gelijktijdige behandeling met ketoconazol 200 mg tweemaal daags verhoogde de AUC van ranolazine met 3,0-3,9 keer tijdens de behandeling. De combinatie van ranolazine met sterke CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine, nefazodon) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Grapefruitsap is ook een sterke remmer van CYP3A4.
Diltiazem, een CYP3A4-remmer met een gemiddelde potentie, veroorzaakt in doses variërend van 180 tot 360 mg eenmaal daags een dosisafhankelijke verhoging van de gemiddelde steady-state ranolazineconcentraties van 1,5 tot 2,4 maal. Bij patiënten die worden behandeld met diltiazem en andere middelzware CYP3A4-remmers, zoals erytromycine of fluconazol, wordt een zorgvuldige aanpassing van de dosering van Ranexa aanbevolen.De dosering van Ranexa moet mogelijk worden verlaagd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ranolazine is een substraat voor P-gp. P-gp-remmers zoals ciclosporine of verapamil verhogen de plasmaspiegels van ranolazine. Verapamil, in een dosis van 120 mg driemaal daags, verhoogt de steady-state ranolazineconcentraties met een factor 2,2. Zorgvuldige dosisaanpassing van Ranexa wordt aanbevolen bij patiënten die worden behandeld met P-gp-remmers. De dosis Ranexa moet mogelijk worden verlaagd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
CYP3A4-inductoren
Rifampicine in een dosis van 600 mg eenmaal daags vermindert de steady-state ranolazineconcentraties met ongeveer 95%. Behandeling met Ranexa moet worden vermeden tijdens toediening van CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, sint-janskruid) (zie rubriek 4.4).
CYP2D6-remmers
Ranolazine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, dus remmers van dit enzym kunnen de plasmaconcentraties van het geneesmiddel verhogen. Paroxetine, een sterke remmer van CYP2D6, verhoogde in een dosis van 20 mg eenmaal daags de steady-state plasmaconcentraties van ranolazine bij een dosis van 1000 mg tweemaal daags gemiddeld 1,2-voudig. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig. Bij het dosisniveau van tweemaal daags 500 mg kan gelijktijdige toediening van een sterke CYP2D6-remmer resulteren in een verhoging van de ranolazine-AUC van ongeveer 62%.
Effecten van ranolazine op andere geneesmiddelen
Ranolazine is een matige/sterke remmer van P-gp en een milde remmer van CYP3A4 en kan de plasmaconcentraties van P-gp- of CYP3A4-substraten verhogen. De weefseldistributie van geneesmiddelen die door P-gp worden gedragen, kan worden verhoogd.
Dosisaanpassing van CYP3A4-gevoelige substraten (bijv. simvasastatine, lovastatine) en CYP3A4-gevoelige substraten met een smalle therapeutische index (bijv. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus) kan nodig zijn, aangezien RANEXA de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen kan verhogen.
Op basis van de beschikbare gegevens lijkt ranolazine een milde remmer van CYP2D6 te zijn. Ranexa 750 mg tweemaal daags verhoogt de plasmaconcentraties van metoprolol met een factor 1,8. Daarom kan de blootstelling aan metoprolol of andere CYP2D6-substraten (bijv. propafenon en flecaïnide of, in mindere mate, tricyclische antidepressiva en antipsychotica) toenemen bij gelijktijdige toediening met Ranexa en kunnen lagere doses van deze geneesmiddelen nodig zijn.
Het remmende vermogen van CYP2B6 is niet geëvalueerd. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening met CYP2B6-substraten (bijv. bupropion, efavirenz, cyclofosfamide).
Digoxine
Een gemiddelde 1,5-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van digoxine is gemeld na gelijktijdige toediening van Ranexa en digoxine. Daarom is controle van de digoxinespiegels vereist na het starten en beëindigen van de behandeling met Ranexa.
Simvastatine
Het metabolisme en de klaring van simvastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A4. Ranexa 1000 mg tweemaal daags verhoogde de plasmaconcentraties van simvastatine als lacton en als zuur met ongeveer een factor twee. Rabdomyolyse is in verband gebracht met hoge doses simvastatine en tijdens postmarketingervaring zijn gevallen van rabdomyolyse waargenomen bij patiënten die Ranexa en simvastatine kregen. Beperk de dosis simvastatine tot 20 mg eenmaal daags bij patiënten die Ranexa in elke dosis gebruiken.
Atorvastatine
Ranexa 1000 mg tweemaal daags verhoogde de Cmax en AUC van atorvastatine 80 mg eenmaal daags met respectievelijk 1,4 en 1,3-voudig en veranderde de Cmax en AUC van de atorvastatinemetabolieten met minder dan 35%. Bij gelijktijdige toediening van Ranexa wordt aanbevolen de dosis atorvastatine te beperken en passende klinische controle uit te voeren.
Bij gelijktijdige toediening van Ranexa wordt aanbevolen de dosis van andere statines die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. lovastatine) te beperken.
Tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, everolimus
Verhoogde plasmaconcentraties van tacrolimus, een CYP3A4-substraat, zijn waargenomen bij patiënten na toediening van ranolazine. Het wordt aanbevolen de bloedspiegels van tacrolimus te controleren tijdens gelijktijdige toediening van Ranexa en tacrolimus en de dosis tacrolimus dienovereenkomstig aan te passen. Dit wordt ook aanbevolen in het geval van andere CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. ciclosporine, sirolimus, everolimus).
Geneesmiddelen getransporteerd door OCT2 (organische kationtransporter-2): plasmablootstelling van metformine (1000 mg tweemaal daags) nam 1,4-voudig en 1,8-voudig toe bij personen met type 2 diabetes mellitus in het geval van gelijktijdige toediening van RANEXA 500 mg en 1000 mg respectievelijk tweemaal daags. Blootstelling aan andere OCT2-substraten - bijv. pindolol en varenicline - kan in vergelijkbare mate worden beïnvloed.
Er is een theoretisch risico dat gelijktijdige behandeling met ranolazine en andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, een farmacodynamische interactie zal veroorzaken, waardoor het risico op mogelijke ventriculaire aritmieën toeneemt. Deze geneesmiddelen omvatten sommige antihistaminica, zoals terfenadine, astemizol of mizolastine, sommige anti-aritmica, zoals kinidine, disopyramide of procaïnamide, erytromycine en tricyclische antidepressiva, zoals imipramine, doxepine of amitriptyline.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ranolazine bij zwangere vrouwen. Dierstudies zijn onvoldoende om effecten op de zwangerschap en de embryonale/foetale ontwikkeling aan te tonen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend. Ranexa mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij duidelijk nodig.
Voedertijd
Het is niet bekend of ranolazine wordt uitgescheiden in de moedermelk. De uitscheiding van ranolazine in melk is niet onderzocht bij dieren Ranexa dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Bij dieren wezen reproductieonderzoeken niet op bijwerkingen op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Het effect van ranolazine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet bekend.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van Ranexa op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Ranexa kan duizeligheid, wazig zien, dubbelzien, verwardheid, abnormale coördinatie en hallucinaties veroorzaken (zie rubriek 4.8), die de rijvaardigheid en het vermogen om voertuigen te besturen kunnen beïnvloeden. machines gebruiken.
04.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij patiënten die Ranexa gebruiken, zijn gewoonlijk licht of matig en treden vaak op binnen de eerste twee weken van de behandeling. Ze werden gemeld in het klinische fase III-ontwikkelingsprogramma, waarbij in totaal 1030 patiënten met chronische angina pectoris behandeld werden met Ranexa.
Hieronder vindt u een lijst van bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling, ingedeeld naar systeem, orgaan en absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Metabolisme en voedingsstoornissen
Ongewoon: anorexia, verminderde eetlust, uitdroging.
Psychische stoornissen
Ongewoon: angst, slapeloosheid, verwardheid, hallucinaties.
Bijzonder: desoriëntatie.
Zenuwstelselaandoeningen
Gemeenschappelijk: duizeligheid, hoofdpijn.
Ongewoon: lethargie, syncope, hypesthesie, slaperigheid, tremor, posturale duizeligheid, paresthesie.
Bijzonder: geheugenverlies, verminderd bewustzijn, bewustzijnsverlies, abnormale coördinatie, abnormale gang, parosmie.
Oogaandoeningen
Ongewoon: wazig zien, visuele stoornis, diplopie.
Oor- en labyrintaandoeningen
Ongewoon: duizeligheid, oorsuizen.
Bijzonder: slechthorendheid.
Vasculaire pathologieën
Ongewoon: opvliegers, hypotensie.
Bijzonder: koude in de ledematen, orthostatische hypotensie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ongewoon: dyspneu, hoesten, epistaxis.
Bijzonder: beklemming in de keel.
Maagdarmstelselaandoeningen
Gemeenschappelijk: constipatie, braken, misselijkheid.
Ongewoon: buikpijn, droge mond, dyspepsie, winderigheid, maagklachten.
Bijzonder: pancreatitis, erosieve duodenitis, orale hypesthesie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Ongewoon: jeuk, hyperhidrose.
Bijzonder: angio-oedeem, allergische dermatitis, urticaria, koud zweet, huiduitslag.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Ongewoon: pijn in extremiteit, spierkramp, gewrichtszwelling.
Nier- en urinewegaandoeningen
Ongewoon: dysurie, hematurie, chromaturie.
Bijzonder: acuut nierfalen, urineretentie.
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Bijzonder: erectiestoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Gemeenschappelijk: asthenie.
Ongewoon: vermoeidheid, perifeer oedeem.
Diagnostische toetsen
Ongewoon: verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureumstikstof, verlengd gecorrigeerd QT-interval, verhoogd aantal bloedplaatjes of witte bloedcellen, gewichtsverlies.
Bijzonder: verhoging van leverenzymen.
Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen vergelijkbaar in het MERLIN-TIMI 36-onderzoek. Acuut nierfalen werd ook gemeld in dit langetermijnonderzoek, met een incidentie van minder dan 1% bij zowel ranolazine als bij patiënten die met placebo werden behandeld. worden beschouwd als het grootste risico op bijwerkingen tijdens behandeling met andere anti-angineuze geneesmiddelen, zoals diabetespatiënten, patiënten met klasse I en II hartfalen of met obstructieve luchtwegaandoening bevestigd dat deze aandoeningen niet geassocieerd zijn met klinisch significante verhogingen van de incidentie van bijwerkingen.
Oudere patiënten met nierinsufficiëntie of ondergewicht
Over het algemeen kwamen bijwerkingen vaker voor bij oudere patiënten en bij patiënten met nierinsufficiëntie; het type voorvallen in deze subgroepen was echter vergelijkbaar met dat waargenomen in de algemene populatie. Van de meest gemelde voorvallen kwamen de volgende bijwerkingen vaker voor met Ranexa (gecorrigeerde frequenties versus placebo) bij oudere patiënten (≥ 75 jaar) dan bij jongere patiënten (
Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30-80 ml/min) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min), omvatten de meest gemelde voorvallen, frequenties gecorrigeerd in vergelijking met placebo: constipatie (8% versus 4%), duizeligheid (7% versus 5%) en misselijkheid (4% versus 2%).
Over het algemeen waren het type en de frequentie van bijwerkingen die werden gemeld door patiënten met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) vergelijkbaar met die van patiënten met een hoger lichaamsgewicht (> 60 kg); de voor placebo gecorrigeerde frequenties van de volgende vaak voorkomende bijwerkingen waren echter hoger bij patiënten met een laag gewicht dan bij patiënten met een zwaarder gewicht: misselijkheid (14% versus 2%), braken (6% versus 1%) en hypotensie (4% versus 2%).
Laboratoriumresultaten
Bij gezonde proefpersonen en bij patiënten die met Ranexa werden behandeld, zijn kleine omkeerbare verhogingen van de serumcreatininespiegels waargenomen zonder klinische relevantie, zonder bijbehorende niertoxiciteit. Een onderzoek naar de nierfunctie bij gezonde vrijwilligers toonde een verlaging van de creatinineklaring aan zonder de glomerulaire filtratiesnelheid te veranderen, wat verenigbaar is met de remming van de creatininesecretie in de niertubuli.
04.9 Overdosering
In een orale verdraagbaarheidsstudie met hoge doses bij patiënten met angina, nam de incidentie van duizeligheid, misselijkheid en braken dosisafhankelijk toe Naast deze bijwerkingen, in een studie met intraveneuze overdosering bij gezonde vrijwilligers Diplopie, lethargie en syncope zijn waargenomen. In het geval van een overdosis moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd en moet een symptomatische en ondersteunende behandeling worden gegeven.
Ongeveer 62% van ranolazine is gebonden aan plasma-eiwitten en daarom is volledige klaring door hemodialyse onwaarschijnlijk.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige hartpreparaten, ATC-code: C01EB18
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van ranolazine is grotendeels onbekend.Sommige van de anti-angineuze effecten van ranolazine kunnen het gevolg zijn van remming van de late natriumstroom in hartcellen, wat de intracellulaire natriumaccumulatie zou verminderen en bijgevolg de intracellulaire overbelasting van calcium zou verminderen. wordt verondersteld deze intracellulaire ionische onevenwichtigheden tijdens ischemie te verminderen. Aangenomen wordt dat deze vermindering van de intracellulaire calciumoverbelasting de myocardiale relaxatie verbetert en daarom leidt tot minder stijfheid van de linker hartkamer in diastole. Klinisch bewijs van late remming van de natriumstroom door ranolazine wordt geleverd door een open-label onderzoek bij 5 patiënten met lang QT-syndroom (LQT3 met SCN5A δKPQ-genmutatie) die een significante verkorting van het QTc-interval en een verbetering van de diastolische relaxatie laten zien.
Deze effecten zijn niet gerelateerd aan veranderingen in hartslag of bloeddruk, of vasodilatatie.
Farmacodynamische effecten
Hemodynamische effecten
Minimale verlagingen van de gemiddelde hartslag (slagen per minuut) en de gemiddelde systolische bloeddruk (
Elektrocardiografische effecten
Bij patiënten die met Ranexa werden behandeld, zijn aan de dosis en plasmaconcentratie gerelateerde verlengingen van het QTc-interval (ongeveer 6 msec met tweemaal daags 1000 mg), verlagingen van de T-golfamplitude en in sommige gevallen gekerfde T-golven waargenomen. zijn het gevolg van de remming van de snelle kaliumrectificatiestroom, die de ventriculaire actiepotentiaal verlengt, en de remming van de late natriumstroom, die de ventriculaire actiepotentiaal verkort. Een populatieanalyse van gepoolde gegevens van 1308 patiënten en gezonde vrijwilligers toonde een gemiddelde QTc-toename vanaf baseline van 2,4 msec voor een plasmaranolazineconcentratie van 1000 ng/ml. QTcF (Fridericia's correctie) na doses variërend van 500 tot 750 mg tweemaal daags waren respectievelijk 1,9 en 4,9 msec. De gradiënt is hoger bij patiënten met klinisch significante leverinsufficiëntie.
In een grote uitkomststudie (MERLIN-TIMI 36) van 6.560 patiënten met ACS UA/NSTEMI, was er geen verschil tussen Ranexa en placebo wat betreft het risico op mortaliteit door alle oorzaken (relatief risico ranolazine: placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatief risico ranolazine: placebo 0,87) of in de frequentie van gedocumenteerde symptomatische aritmieën (3,0% vs 3,1%).
In het MERLIN-TIMI 36-onderzoek werden geen pro-aritmische effecten waargenomen bij 3162 patiënten die met Ranexa werden behandeld op basis van 7-daagse Holter-monitoring. De incidentie van aritmieën was significant lager bij patiënten die werden behandeld met Ranexa (80%) dan bij degenen die werden behandeld met placebo (87%), inclusief ventriculaire tachycardie ≥ 8 slagen (5% versus 8%).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Klinische studies hebben de werkzaamheid en veiligheid van Ranexa aangetoond bij de behandeling van patiënten met chronische angina, hetzij alleen, hetzij wanneer het voordeel verkregen met andere anti-angineuze geneesmiddelen niet optimaal was.
In het centrale CARISA-onderzoek werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met atenolol 50 mg per dag, amlodipine 5 mg per dag of diltiazem 180 mg per dag. Achthonderddrieëntwintig patiënten (23% vrouwen) werden gerandomiseerd naar ofwel 750 mg tweemaal daags ofwel 1000 mg Ranexa tweemaal daags ofwel placebo gedurende 12 weken. Bij beide doseringen was Ranexa, gebruikt als aanvullende therapie, werkzamer dan placebo bij het verlengen van de duur van de inspanning op het dalpunt tot 12 weken, maar er waren geen verschillen in de duur van de inspanning tussen de twee doseringen (24 seconden versus placebo). p ≤ 0,03).
Ranexa resulteerde in een significante vermindering van het aantal angina-aanvallen per week en de consumptie van snelwerkende nitroglycerine in vergelijking met placebo. Tijdens de behandeling ontwikkelde zich geen tolerantie voor ranolazine en er werd geen toename van de rebound van angina-aanvallen waargenomen na abrupt stoppen. Bij een dosis van 1000 mg tweemaal daags was de verbetering van de inspanningsduur bij vrouwen ongeveer 33% van de verbetering bij mannen. Mannen en vrouwen ondervonden echter vergelijkbare verminderingen in de frequentie van angina-aanvallen en nitroglycerineconsumptie. Rekening houdend met dosisafhankelijke bijwerkingen en vergelijkbare werkzaamheid bij 750 en 1000 mg tweemaal daags, wordt een maximale dosis van 750 mg tweemaal daags aanbevolen.
In een tweede onderzoek, ERICA genaamd, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met 10 mg amlodipine per dag (de maximaal aangegeven dosis). Vijfhonderdvijfenzestig patiënten werden gerandomiseerd naar een initiële behandeling met Ranexa in een dosis van 500 mg tweemaal daags of met placebo gedurende 1 week, gevolgd door 6 weken behandeling met Ranexa in een dosis van 1000 mg tweemaal daags of met placebo, in aanvulling op gelijktijdige behandeling met 10 mg amlodipine per dag. Daarnaast nam 45% van de onderzoekspopulatie ook langwerkende nitraten. Ranexa resulteerde in een significante vermindering van het aantal angina-aanvallen per week (p = 0,028) en in de consumptie van snelwerkende nitroglycerine (p = 0,014) in vergelijking met placebo. Het gemiddelde aantal angina-aanvallen en dat van geconsumeerde nitroglycerinetabletten daalde beide tot ongeveer één per week.
In het belangrijkste dosisbepalingsonderzoek, MARISA genaamd, werd alleen ranolazine gebruikt. Honderdeenennegentig patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met Ranexa in een dosis van 500 mg tweemaal daags, 1000 mg tweemaal daags, 1500 mg tweemaal daags en de overeenkomstige placebo, gedurende 1 week elk, in cross-over. Ranexa was significant superieur aan placebo wat betreft het verlengen van de inspanningsduur, de tijd tot angina en de tijd tot 1 mm ST-segmentdepressie bij alle onderzochte doses; een correlatie tussen dosis en respons werd waargenomen.De verbetering van de duur van de inspanning was statistisch significant in vergelijking met placebo voor alle drie de doseringen ranolazine, van 24 seconden met 500 mg tweemaal daags tot 46 seconden met 1500 mg tweemaal daags, wat een respons gerelateerd aan de dosis aantoont. werd bereikt in de 1500 mg-groep; dit leidde echter tot een excessieve toename van bijwerkingen, zodat de dosering van 1500 mg niet verder werd onderzocht.
In een grote uitkomststudie (MERLIN-TIMI 36) was er bij 6.560 patiënten met ACS UA / NSTEMI geen verschil in het risico op mortaliteit door alle oorzaken (relatief risico ranolazine: placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatief risico ranolazine: placebo 0,87) of in de frequentie van gedocumenteerde symptomatische aritmieën (3,0% versus 3,1%) tussen Ranexa en placebo, indien toegevoegd aan standaard medische therapie (bètablokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, plaatjesaggregatieremmers, lipidenverlagende middelen en ACE-remmers) . In het MERLIN-TIMI 36-onderzoek had ongeveer de helft van de patiënten een voorgeschiedenis van angina pectoris.De resultaten toonden aan dat de inspanningsduur 31 seconden langer was bij patiënten die ranolazine gebruikten dan bij patiënten die placebo kregen (p = 0,002). De Seattle Angina Questionnaire toonde significante effecten aan op verschillende aspecten, waaronder de frequentie van angina (p
In gecontroleerde klinische onderzoeken waren niet-blanken vertegenwoordigd in een beperkt aantal, dus er kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid bij deze categorie patiënten.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening worden piekconcentraties van Ranexa (Cmax) gewoonlijk waargenomen met een tussenpoos van 2-6 uur. Steady state wordt gewoonlijk binnen 3 dagen bereikt bij tweemaal daagse toediening.
Absorptie
Na orale toediening van ranolazine-tabletten met onmiddellijke afgifte was de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid tussen 35 en 50%, met "brede interindividuele variabiliteit". Door de dosis te verhogen van 500 mg naar 1000 mg tweemaal daags, nam de steady-state AUC 2,5-3 maal toe In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers, na toediening van 500 mg tweemaal daags, was de steady-state Cmax gemiddeld 1770 (SD 1040) ng / ml en steady-state AUC0-12 gemiddeld 13.700 (SD 8290) ng xh / ml. Voedsel heeft geen invloed op de snelheid en mate van absorptie van ranolazine.
Verdeling
Ongeveer 62% van ranolazine wordt gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk aan alfa-1-zuurglycoproteïne en zwak aan albumine. Het gemiddelde distributievolume bij steady-state (Vss) is ongeveer 180 liter.
Eliminatie
Ranolazine wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme. Minder dan 5% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine en feces. Na orale toediening van een enkele dosis van 500 mg [14C]-ranolazine aan gezonde vrijwilligers, werd 73% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 25% in de feces.
De klaring van ranolazine is dosisafhankelijk en neemt af naarmate het "toeneemt". De eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2-3 uur De terminale halfwaardetijd bij steady state na orale toediening van ranolazine is ongeveer 7 uur, aangezien de eliminatie wordt beperkt door de snelheid van absorptie.
Biotransformatie
Ranolazine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd. Bij gezonde jonge volwassenen is ranolazine verantwoordelijk voor ongeveer 13% van de radioactiviteit in plasma na een enkelvoudige orale toediening van 500 mg [14C]-ranolazine. Bij de mens zijn verschillende metabolieten geïdentificeerd in plasma, urine (meer dan 100) en feces.14 hoofdroutes zijn geïdentificeerd, waarvan de belangrijkste O-demethylering en N-dealkylering zijn. In vitro Studies met menselijke levermicrosomen geven aan dat ranolazine voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, maar ook door CYP2D6. Bij een dosis van 500 mg tweemaal daags rapporteerden proefpersonen met een slechte CYP2D6-activiteit (slechte metaboliseerders, ML) een 62% hogere AUC dan proefpersonen met goede CYP2D6-metaboliseerders (extensieve metaboliseerders, MR). Het corresponderende verschil bij de dosis van 1000 mg tweemaal daags was 25 %.
Bijzondere patiëntenpopulaties
De invloed van verschillende factoren op de farmacokinetiek van ranolazine werd onderzocht in een farmacokinetische populatie-evaluatie bij 928 patiënten met angina en gezonde proefpersonen.
Type: geslacht vertoonde geen klinisch relevante effecten op farmacokinetische parameters.
Oudere patiënten: Leeftijd op zich vertoonde geen klinisch relevante effecten op farmacokinetische parameters.De blootstelling aan ranolazine kan echter toenemen bij ouderen als gevolg van leeftijdsgebonden vermindering van de nierfunctie.
Lichaamsgewicht: Vergeleken met proefpersonen met een lichaamsgewicht van 70 kg, werd de blootstelling geschat op ongeveer 1,4 keer hoger bij proefpersonen met een lichaamsgewicht van 40 kg.
SCC: in NYHA klasse III en IV SCC werden de plasmaconcentraties geschat op ongeveer 1,3 keer hoger.
Nierfalen: In een onderzoek naar de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van ranolazine was de AUC van ranolazine gemiddeld 1,7-2 keer hoger bij proefpersonen met een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie. Een "grote interindividuele variabiliteit" in AUC werd waargenomen bij personen met nierinsufficiëntie. De AUC van metabolieten nam toe met verminderde nierfunctie De AUC van een farmacologisch actieve metaboliet van ranolazine was 5-voudig verhoogd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
In de farmacokinetische populatieanalyse werd een 1,2-voudige toename van de blootstelling aan ranolazine geschat bij personen met een matige stoornis (creatinineklaring van 40 ml/min). Bij personen met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 10-30 ml/min) is een 1,3- tot 1,8-voudige toename van de ranolazineblootstelling geschat.
De invloed van dialyse op de farmacokinetiek van ranolazine is niet onderzocht.
Leverinsufficiëntie: De farmacokinetiek van ranolazine werd geëvalueerd bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. De AUC van ranolazine was onveranderd bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, maar nam 1,8-voudig toe bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.QT-verlenging was meer uitgesproken bij deze patiënten.
Pediatrische populatie: De farmacokinetische parameters van ranolazine zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten (
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken, maar die bij dieren zijn gevonden in niveaus die vergelijkbaar zijn met die van klinische blootstelling, zijn als volgt: bij ratten en honden werd ranolazine geassocieerd met convulsies en verhoogde mortaliteit bij ongeveer 3-voudige plasmaconcentraties hoger dan de maximaal voorgestelde klinische dosis.
Chronische toxiciteitsstudies bij ratten gaven aan dat de behandeling gepaard gaat met bijnierveranderingen, voor blootstellingen die iets hoger zijn dan die waargenomen bij patiënten. Dit effect gaat gepaard met een verhoging van de plasmacholesterolconcentraties. Bij de mens zijn geen soortgelijke veranderingen of effecten op de bijnierschors vastgesteld.
In carcinogeniteitsstudies op lange termijn met ranolazine-doses tot 50 mg/kg/dag (150 mg/m2/dag) bij muizen en tot 150 mg/kg/dag (900 mg/m2/dag) bij ratten zijn geen significante verhogingen in de incidentie van kanker van elk type zijn waargenomen.In termen van mg/m2 zijn deze doses respectievelijk 0,1 en 0,8 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens van 2 gram en vertegenwoordigen de maximaal getolereerde doses bij de mens.
Tekenen van embryonale en maternale toxiciteit, maar niet van teratogeniteit, werden waargenomen bij doses ranolazine tot 400 mg/kg/dag (2400 mg/m2/dag) bij ratten en tot 150 mg/kg/dag (1800 mg/dag) . m2 / dag) in het konijn. Deze doses komen overeen met respectievelijk 2,7 en 2 keer de maximaal aanbevolen dosis voor de mens.
Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten van ranolazine op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Hulpstoffen voor alle ranolazine-tabletten met verlengde afgifte:
carnaubawas
hypromellose
magnesium stearaat
copolymeer van ethylacrylaat en methacrylzuur (1: 1)
microkristallijne cellulose
natriumhydroxide
titaandioxide
Aanvullende hulpstoffen voor de tablet van 375 mg:
macrogol
polysorbaat 80
blauw zn. 2 / E132 indigokarmijn aluminiumlak
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
Blisterverpakking: 5 jaar.
Fles: 4 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakking van 10 tabletten per blister. Elke doos bevat 3, 6 of 10 blisterverpakkingen (30, 60 of 100 tabletten) of een HDPE-fles met 60 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
Luxemburg
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/462/001 60 tabletten in blisterverpakking - AIC: 038917011
EU / 1/08/462/002 60 tabletten in fles - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tabletten in blisterverpakking - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tabletten in blisterverpakking - AIC: 038917086
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 09 juli 2008
Datum van laatste verlenging: 06 maart 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
april 2013