Actieve ingrediënten: Delta-9-tetrahydrocannabinol, Cannabidiol
Sativex Spray voor mondslijmvlies
Waarom wordt Sativex gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Sativex
Sativex is een orale spray die cannabisextracten bevat die cannabinoïden worden genoemd.
Waar wordt Sativex voor gebruikt?
Sativex wordt gebruikt bij multiple sclerose (MS) om de symptomen van spierstijfheid, ook wel "spasticiteit" genoemd, te verlichten. Spasticiteit betekent dat er een toename is van de normale spierspanning waardoor de spier harder of stijver aanvoelt, dit betekent dat het bewegen van de spieren moeilijker is dan normaal.
Sativex wordt gebruikt wanneer andere geneesmiddelen de stijfheid van de spieren niet hebben verbeterd.
De proefperiode van 4 weken met Sativex
Alleen een gespecialiseerde arts kan een behandeling met Sativex voorschrijven.
- Voordat de behandeling met Sativex wordt gestart, beoordeelt de specialist de ernst van uw spierstijfheid. Het zal evalueren hoe effectief andere therapieën hebben gewerkt.
- De proefbehandeling met Sativex begint dan voor een duur van vier weken. Vervolgens zal de specialist opnieuw beoordelen of Sativex uw spierstijfheid heeft verbeterd.
- U kunt de behandeling met Sativex alleen voortzetten als u na deze vier weken heeft aangetoond dat u significante verbeteringen heeft bereikt in de symptomen die gepaard gaan met spasticiteit.
Contra-indicaties Wanneer Sativex niet mag worden gebruikt
Gebruik Sativex niet:
- Als u allergisch bent voor cannabisextracten of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- Als u of een direct familielid psychische problemen heeft zoals schizofrenie, psychose of andere significante psychiatrische stoornissen; dit omvat niet de depressie geassocieerd met multiple sclerose.
- Als u borstvoeding geeft.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, gebruik dit geneesmiddel dan niet. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker voordat u Sativex gebruikt.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Sativex inneemt
Praat met uw arts of apotheker voordat u Sativex gebruikt:
- als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.Of u nu een man of een vrouw bent, u moet effectieve anticonceptie gebruiken wanneer u dit geneesmiddel gebruikt (zie ook "Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie (mannen en vrouwen)" hieronder)
- als je jonger bent dan 18
- als u epilepsie heeft of regelmatig last heeft van toevallen (toevallen)
- lever- of nierproblemen heeft
- als u ernstig hartfalen heeft, zoals angina pectoris, als u eerder een hartinfarct heeft gehad, als u ongecontroleerde hypertensie heeft of hartritmestoornissen heeft
- als u op leeftijd bent, vooral als u het moeilijk vindt om dagelijkse activiteiten uit te voeren, zoals het bereiden van warm eten en drinken
- als u in het verleden drugs of drugs heeft gebruikt.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is (of als u het niet zeker weet), raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u Sativex gebruikt.
Voor degenen die aan sport doen: het gebruik van het middel zonder therapeutische noodzaak is doping en kan in ieder geval positieve antidopingtesten opleveren.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Sativex veranderen
Andere medicijnen en Sativex
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken. Omdat Sativex de werking van sommige andere geneesmiddelen kan beïnvloeden, kunnen sommige andere geneesmiddelen de werking van Sativex beïnvloeden.
Vertel het uw arts of apotheker in het bijzonder als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt:
- Geneesmiddelen die angst verminderen (sedativa) of ervoor zorgen dat u beter slaapt (hypnotica) Deze geneesmiddelen kunnen de bijwerkingen van Sativex versterken en het risico op vallen of andere ongelukken vergroten.
- Geneesmiddelen om de spieren te ontspannen, zoals baclofen of diazepam, omdat het gebruik van Sativex met deze geneesmiddelen het risico op vallen kan vergroten.
Als u denkt dat een van de bovenstaande gebeurtenissen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u Sativex gebruikt. Als u andere artsen ziet of in het ziekenhuis wordt opgenomen, vertel hen dan over alle medicijnen die u gebruikt.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol
- Over het algemeen moeten alcoholische dranken worden vermeden bij het gebruik van Sativex, vooral aan het begin van de behandeling of bij het veranderen van de dosis. Als u alcohol drinkt terwijl u Sativex gebruikt, moet u er rekening mee houden dat het gebruik van Sativex samen met alcohol de effecten ervan kan versterken. of minder snel kunnen reageren), wat het risico op vallen en andere ongevallen kan vergroten.
- U kunt Sativex met of zonder voedsel innemen (lees eerst rubriek 3 "Hoe gebruikt u Sativex?" hieronder).
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie (mannen en vrouwen)
- Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
- Sativex mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij uw arts dit specifiek aanbeveelt.
- Zowel vrouwen als mannen die dit geneesmiddel gebruiken, moeten een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. Blijf het gebruiken gedurende ten minste drie maanden na het stoppen van de therapie.
- Sativex mag niet worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, vraag dan altijd uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
- Wanneer u begint met het innemen van Sativex, mag u niet autorijden of machines bedienen totdat u een stabiele dagelijkse dosis heeft ingenomen.
- Sativex kan slaperigheid of duizeligheid veroorzaken, wat uw beoordelingsvermogen en de uitvoering van gespecialiseerd werk kan beïnvloeden.Bovendien zijn zeldzame gevallen van voorbijgaand bewustzijnsverlies gemeld.
- Als u eenmaal gewend bent geraakt aan het gebruik van Sativex in een stabiele dosis, mag u niet autorijden of machines bedienen als Sativex effecten veroorzaakt zoals slaperigheid of duizeligheid die van invloed kunnen zijn op uw vermogen om deze taken uit te voeren. .
Naar het buitenland reizen met Sativex
Controleer voordat u naar het buitenland gaat of u dit geneesmiddel legaal mag vervoeren, dit geldt ook voor transitlanden.
- Sativex is een gecontroleerd medicijn waarvan de wettelijke status van land tot land verschilt.
- In sommige landen kan het illegaal zijn om te rijden terwijl u Sativex gebruikt.
Sativex bevat ethanol en propyleenglycol
- Sativex bevat ongeveer 50% v/v ethanol (alcohol) vb. tot 40 mg per dosis. De hoeveelheid alcohol in de maximale dagelijkse dosis voor de meeste patiënten (12 verstuivingen) is ongeveer dezelfde als die in twee theelepels (10 ml) bier en ongeveer één theelepel (5 ml) wijn.
Dit geneesmiddel kan gevaarlijk zijn voor mensen die lijden aan alcoholisme.
- Sativex bevat propyleenglycol dat irritatie kan veroorzaken.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Sativex te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals de instructies in deze bijsluiter of wat uw arts u heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Gebruik Sativex alleen in de mond, op de wanden van de mond of onder de tong.
- U kunt Sativex met of zonder voedsel innemen. Het innemen van Sativex met voedsel kan echter van invloed zijn op de hoeveelheid die uw lichaam inneemt.Als het mogelijk is, moet u proberen Sativex elke keer op dezelfde manier in te nemen met betrekking tot voedsel om elke keer hetzelfde effect te hebben.
De spuitfles openen en klaar voor gebruik
- Haal de spuitfles uit de koelkast (zie belangrijke informatie over het bewaren van Sativex in rubriek 5).
- Schrijf de datum waarop je de fles hebt geopend op een van de stickers in de doos. Plak de sticker op de fles zodat u de datum kunt controleren.Gebruik de spray niet nadat deze langer dan 6 weken (42 dagen) is geopend.
- Schud de spuitfles voorzichtig voor gebruik.
- Verwijder de beschermkap.
- Houd de spuitfles tussen duim en middelvinger en plaats uw wijsvinger op de tuit.
- Houd de fles rechtop en spuit vervolgens twee of drie keer op een papieren handdoek totdat er een zeer fijne spray ontstaat. Deze sprays vullen de pomp aan en zorgen ervoor dat deze goed werkt.
- De spray is nu klaar voor gebruik, u hoeft het pompje pas opnieuw te vullen als u een nieuwe sprayflacon opent.
Hoe de spray te gebruiken?
- Houd de spuitfles tussen duim en middelvinger en plaats uw wijsvinger op de tuit.
- Houd het rechtop om de spray in uw mond te richten. Richt het mondstuk onder uw tong of op de wanden van uw mond. Elke keer dat u de spray gebruikt, richt u de spray op een ander punt in uw mond om plaatselijk ongemak te voorkomen.
- Druk stevig op de sproeikop Neem niet meer dan één verstuiving per keer, ook niet als u denkt dat u maar een kleine hoeveelheid verstuiving heeft gekregen.
- Plaats de beschermkap terug op de fles.
In geval van accidenteel spatten van de ogen, deze zo snel mogelijk wassen met water.
- Adem de spray niet in.
- Niet spuiten in het bijzijn van kinderen of huisdieren.
- Gebruik de spray niet in de buurt van open vuur of warmtebronnen.
Bepaal hoeveel spray u wilt gebruiken
Het aantal sprays dat u elke dag nodig heeft, is aan u. Iedereen heeft een ander aantal verstuivingen nodig om de beste verlichting te krijgen van hun spierstijfheid, met de minste bijwerkingen.
- Wanneer u Sativex begint te gebruiken, dient u de dagen en tijden in de onderstaande tabel in acht te nemen totdat u het aantal pufjes vindt dat voor u het meest geschikt is.
- Als u denkt dat u het voor u meest geschikte aantal pufjes heeft bereikt, verhoog dan de dosering niet meer. Dit kan enkele dagen tot maximaal twee weken duren. Probeer dit aantal verstuivingen elke dag te gebruiken; het zal dan in staat zijn om de sprays gelijkmatig over de dag te verdelen.
- Gebruik niet meer dan één spray tegelijk. Laat altijd minimaal 15 minuten tussen de sprays zitten.
- Vermijd tijdens de eerste twee dagen dat u Sativex gebruikt overbelasting totdat u weet hoe groot de impact van het geneesmiddel is.
- Als u bijwerkingen (meestal duizeligheid) begint te krijgen, gebruik dan elke dag één spray minder totdat u de beste verlichting voor spierstijfheid vindt met de minste bijwerkingen.
- Als je eenmaal het meest effectieve aantal verstuivingen hebt gevonden, probeer het dan elke dag te gebruiken. U kunt de sprays dan gelijkmatig over de dag verdelen, op de voor u beste manier. Laat altijd minimaal een kwartier tussen elke spray zitten.
Gebruik niet meer dan 12 verstuivingen per dag, tenzij uw arts u dat zegt.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Sativex heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Sativex heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer Sativex heeft ingenomen dan u normaal nodig heeft, kunt u:
- dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties)
- zich duizelig, slaperig of verward voelen
- een verandering in de hartslag voelen.
- Vertel het uw arts of apotheker als u meer Sativex heeft gebruikt dan u zou mogen.
Bent u vergeten Sativex te gebruiken?
- Als u vergeten bent een dosis in te nemen, breng dan een spray aan zodra u het merkt of wanneer u de behoefte voelt.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Hoe weet u of de spuitfles bijna leeg is?
Na gebruik van de drie primersprays kan de sprayflacon maximaal 90 afgemeten sprays bevatten. Wanneer de spuitfles bijna leeg is, kan het geluid dat u hoort tijdens het gebruik veranderen. Hij kan ook een verschil in de spray opmerken wanneer hij het in zijn mond spuit. Dit gebeurt omdat de spuitfles bijna leeg is. In dit geval moet u een nieuwe spuitfles openen.
Als u stopt met het innemen van Sativex
Als u om welke reden dan ook besluit te stoppen met het gebruik van Sativex, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Plotseling stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel kan tijdelijk uw slaap, eetlust of emoties beïnvloeden. Als u stopt met het innemen van Sativex, keert de spierstijfheid gewoonlijk geleidelijk terug.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Sativex
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De kans hierop is groter aan het begin van de therapie.In de meeste gevallen zijn de bijwerkingen vrij mild en verdwijnen ze meestal binnen een paar dagen.
- Als u een van de volgende bijwerkingen heeft, gebruik dan minder pufjes of stop met het gebruik van Sativex totdat u zich weer normaal voelt.
- Wanneer u uw geneesmiddel weer gebruikt, neem dan het aantal pufjes dat u gebruikte toen u deze bijwerkingen niet voelde.
- Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 mensen)
- Duizeligheid of vermoeidheid.
Vaak (komt voor bij minder dan 1 op de 10 mensen)
- Gevoel van depressie of verwarring.
- Sterke opwinding of verlies van contact met de realiteit.
- Geheugenproblemen of concentratieproblemen.
- Slaperigheid of duizeligheid.
- Wazig zicht.
- Moeite met spreken.
- Eet meer of minder dan normaal.
- Verandering in smaak of droge mond.
- Obstipatie of diarree.
- Ziek voelen of het gevoel hebben ziek te zijn.
- Mondproblemen, waaronder een branderig gevoel, pijn of zweren.
- Gebrek aan energie of een gevoel van zwakte of algemene malaise.
- Zich abnormaal of dronken voelen.
- Evenwichtsverlies of vallen.
Soms (treedt op bij minder dan 1 op de 100 mensen)
- Dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties).
- Geloof in ideeën die niet waar zijn.
- Geloven dat anderen tegen haar zijn.
- Gedachten aan zelfmoord.
- Flauwvallen.
- Veranderingen in hartslag, hartslag of bloeddruk.
- Keelpijn of keelpijn.
- Buikpijn.
- Verandering in de kleur van de mond of tanden.
- Irritatie waar Sativex wordt gespoten.
- Mond rood en gezwollen of gepeld van binnen. Ga niet verder met spuiten op deze gebieden.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na {EXP} De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Voor opening moet Sativex rechtop in de doos, in de koelkast (tussen 2°C en 8°C) worden bewaard. Als het niet in de koelkast wordt bewaard, wordt het onstabiel en is het onwaarschijnlijk dat het effectief is.
- Na opening moet Sativex rechtop worden bewaard bij een temperatuur van maximaal 25 ° C.
- Na opening moet Sativex binnen 42 dagen worden gebruikt.
- Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Deze maatregel helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Sativex
- De actieve ingrediënten zijn cannabisextracten. Elke milliliter (ml) bevat 38-44 mg en 35-42 mg van twee extracten (zachte extracten) van Cannabis sativa L., bladeren en bloemen, overeenkomend met 27 mg/ml delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en 25 mg/ ml cannabidiol (CBD). Elke spray levert 100 microliter met daarin 2,7 mg THC en 2,5 mg CBD.
- De andere componenten (hulpstoffen) - zijn ethanol, propyleenglycol en pepermuntolie.
Beschrijving van hoe Sativex eruit ziet en de inhoud van het pakket
Sativex is een geel/bruine vloeistof in een glazen spuitfles van 10 ml voorzien van een pompje. De pomp wordt beschermd door een plastic dop.
De flacon bevat maximaal 90 verstuivingen (na de drie triggersprays) Sativex is verpakt in dozen van 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 of 12 sprayflacons.Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SATIVEX SPRAY VOOR MONDELINGE Slijmvliezen
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
100 microliter spray bevatten:
2,7 mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en 2,5 mg cannabidiol (CBD).
Elke ml bevat::
38-44 mg en 35-42 mg van twee extracten (zachte extracten) van de Cannabis sativa L., folium cum flore (cannabisbladeren en bloemen) overeenkomend met 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinol en 25 mg cannabidiol.
Oplosmiddelextractie: vloeibaar kooldioxide.
Hulpstof(fen) met bekend effect: 100 microliet spray bevat maximaal 0,04 g ethanol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Mondslijmvliesspray.
Geel/bruine oplossing in spuitbus.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Sativex is geïndiceerd als een behandeling om symptomen te verlichten bij volwassen patiënten met matige tot ernstige spasticiteit als gevolg van multiple sclerose (MS) die niet adequaat hebben gereageerd op andere antispasmodica en die tijdens een eerste proefperiode een klinisch significante verbetering hebben laten zien van de symptomen die verband houden met spasticiteit. van therapie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Sativex is alleen geïndiceerd voor oromucosaal gebruik.
Sativex moet worden gebruikt als aanvulling op de huidige antispasticiteitsbehandelingen van de patiënt.
De behandeling met Sativex moet worden gestart en gecontroleerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten met deze aandoening.
volwassenen
Schud de container voor gebruik en breng de spray aan op verschillende plaatsen van het oromucosale oppervlak, waarbij u van toedieningsplaats verandert telkens wanneer het product wordt gebruikt.
Het is raadzaam patiënten te informeren dat het in sommige gevallen twee weken duurt om de optimale dosis te vinden en dat er tijdens deze periode bijwerkingen kunnen optreden, met name duizeligheid. Deze bijwerkingen treden meestal in milde vorm op en verdwijnen na enkele dagen. Artsen dienen echter te overwegen de toegediende dosis te handhaven, deze te verlagen of de behandeling te stoppen, althans tijdelijk, afhankelijk van de ernst en intensiteit van de bijwerkingen.
Om de variabiliteit van de biologische beschikbaarheid bij elke patiënt zo klein mogelijk te houden, moet de toediening van Sativex worden gestandaardiseerd met betrekking tot voedselinname (zie rubriek 4.5). 4.5) paragraaf 4.5).
Titratieperiode
Een titratieperiode is vereist om de optimale dosis te verkrijgen. Het aantal en de frequentie van spraytoepassingen variëren van patiënt tot patiënt.
Het aantal verstuivingen dient elke dag te worden verhoogd volgens onderstaand schema. De middag-/avonddosis moet op elk moment tussen 16.00 uur en bedtijd worden toegediend.Als een ochtenddosis wordt toegevoegd, moet deze tussen het wakker worden en het middaguur worden ingenomen. De patiënt kan de dosis geleidelijk blijven verhogen tot maximaal 12 verstuivingen per dag, totdat optimale symptoomverlichting is bereikt. Er moet een interval van ten minste 15 minuten worden aangehouden tussen de ene toepassing en de volgende.
Onderhoudsperiode:
Na voltooiing van de titratieperiode wordt patiënten geadviseerd om de optimaal bereikte dosis te handhaven. De mediane dosis die in klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose wordt toegediend, is acht verstuivingen per dag. Zodra de optimale dosis is bereikt, kunnen patiënten de dosis gedurende de dag aanbrengen, afhankelijk van hun individuele respons en tolerantieniveau. Dosisverhogingen of -verlagingen kunnen aangewezen zijn in het geval van veranderingen in de ernst van de ziekte van de patiënt, veranderingen in gelijktijdig toegediende medicatie of in het geval van lastige bijwerkingen. Doses van meer dan 12 verstuivingen per dag worden niet aanbevolen.
Evaluatie door de arts
Voordat met de behandeling wordt begonnen, wordt een grondige beoordeling aanbevolen van de ernst van de symptomen die gepaard gaan met spasticiteit en van de respons op gebruikelijke krampstillende geneesmiddelen. Het gebruik van Sativex is alleen geïndiceerd bij patiënten met matige tot ernstige spasticiteit die niet adequaat hebben gereageerd op andere krampstillende geneesmiddelen.De respons van de patiënt op Sativex moet vier weken na het begin van de behandeling opnieuw worden geëvalueerd. Als er geen klinisch significante verbetering is van de symptomen die gepaard gaan met spasticiteit tijdens de eerste proefperiode van de therapie, moet de behandeling met dit geneesmiddel worden stopgezet. In klinische onderzoeken werd dit gedefinieerd als een verbetering van ten minste 20% van de symptomen die gepaard gaan met spasticiteit met behulp van een zelfbeoordelingsschaal van de patiënt van 0 tot 10 (zie rubriek 5.1).. De validiteit van de langdurige behandeling moet periodiek worden beoordeeld.
Kinderen
Het gebruik van Sativex wordt niet aanbevolen bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Bejaarden
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij ouderen, hoewel er wel patiënten tot 90 jaar zijn opgenomen in klinische onderzoeken. Aangezien de kans groter is dat bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel optreden bij oudere patiënten, moet men voorzichtig zijn met de persoonlijke veiligheid, bijvoorbeeld bij het bereiden van warm eten en drinken.
Patiënten met een significante lever- of nierfunctiestoornis
Er zijn geen onderzoeken beschikbaar bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. Bij deze populaties kunnen de effecten van Sativex echter worden verbreed of verlengd. Frequente klinische evaluatie wordt aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
04.3 Contra-indicaties
Het gebruik van Sativex is gecontra-indiceerd bij patiënten:
• met overgevoeligheid voor cannabinoïden of voor één van de hulpstoffen;
• met een bekende of vermoede voorgeschiedenis of familiegeschiedenis van schizofrenie of andere psychotische aandoeningen, voorgeschiedenis van ernstige persoonlijkheidsstoornissen of andere significante psychiatrische stoornissen, met uitzondering van depressie geassocieerd met de bijkomende ziekte;
• die borstvoeding geven (vanwege de hoge concentraties cannabinoïden die in de moedermelk aanwezig kunnen zijn en de mogelijke nadelige effecten op de ontwikkeling van de baby).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Lichte tot matige duizeligheid is vaak gemeld. Dit effect treedt het vaakst op tijdens de eerste paar weken van de behandeling.
Het gebruik van Sativex wordt niet aanbevolen bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Veranderingen in hartslag en bloeddruk zijn waargenomen na de eerste toediening, dus het is essentieel om voorzichtig te zijn na de initiële dosis van de titratieperiode. Afleveringen van flauwvallen zijn waargenomen. Het gebruik van Sativex wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen.Er werden echter geen klinisch relevante veranderingen in QTc-, PR- of QRS-intervallen, hartslag of bloeddruk gevonden bij gezonde vrijwilligers die tot 18 verstuivingen van Sativex tweemaal daags kregen toegediend. dag.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie of terugkerende aanvallen totdat er meer informatie beschikbaar is.
Psychische symptomen zoals angst, hallucinaties, stemmingswisselingen en paranoïde stoornissen zijn gemeld tijdens het gebruik van Sativex. Deze symptomen zijn waarschijnlijk te wijten aan voorbijgaande effecten op het centrale zenuwstelsel, zijn live-matig van intensiteit en worden goed verdragen. Er kan remissie optreden door de dosis te verlagen of de behandeling met Sativex te stoppen.
Desoriëntatie (of verwardheid), hallucinaties en waansymptomen of voorbijgaande psychotische reacties zijn in sommige gevallen ook gemeld; in enkele gevallen kon een causaal verband tussen toediening van Sativex en zelfmoordgedachten niet worden uitgesloten. In al deze situaties moet de behandeling met Sativex onmiddellijk worden stopgezet totdat het gerelateerde symptoom volledig is verdwenen.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een significante lever- of nierfunctiestoornis. THC en CBD worden gemetaboliseerd in de lever en ongeveer een derde van de oorspronkelijke geneesmiddelen en hun metabolieten worden uitgescheiden in de urine (en de overige twee derde in de feces). Sommige metabolieten van THC kunnen psychoactief zijn. Als gevolg hiervan kunnen systemische blootstelling en De effecten van Sativex zijn afhankelijk van zowel de nier- als de leverfunctie en dat bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie de effecten van Sativex buitensporig of langdurig kunnen zijn. Het wordt daarom aanbevolen om deze patiënten regelmatig klinisch te evalueren.
Sativex bevat ongeveer 50% v/v ethanol. Elke levering bevat maximaal 0,04 g ethanol. Een klein glas wijn (125 ml) met een nominaal ethanolgehalte van 12% v/v bevat ongeveer 12 g ethanol. De meerderheid van de patiënten reageert op doses van maximaal 12 verstuivingen per dag die minder dan 0,5 g ethanol bevatten.
Er is een risico op een verhoogde incidentie van vallen bij patiënten bij wie de spasticiteit is afgenomen en bij wie de spierkracht onvoldoende is om de houding of het lopen in stand te houden.Naast het verhoogde risico op vallen, kunnen bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel die toe te schrijven zijn aan Sativex, met name in de ouderen, kunnen mogelijk gevolgen hebben voor verschillende aspecten van de persoonlijke veiligheid, zoals bijvoorbeeld de bereiding van warm eten en drinken.
Hoewel er een theoretisch risico bestaat op verslaving aan spierverslappers zoals baclofen en benzodiazepinen, waardoor het risico op vallen toeneemt, is dit effect in geen enkele klinische studie met Sativex gevonden. Het is echter noodzakelijk om patiënten te waarschuwen voor het bestaan van deze mogelijkheid.
Hoewel er geen effect op de vruchtbaarheid werd gevonden, heeft onafhankelijk dieronderzoek aangetoond dat cannabinoïden de spermatogenese beïnvloeden. Patiënten die zwanger kunnen worden en patiënten met partners die zwanger kunnen worden, dienen ervoor te zorgen dat zij veilige anticonceptiemaatregelen nemen voor de duur van de behandeling en gedurende drie maanden na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.6).
Patiënten met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik kunnen ook meer kans hebben om Sativex te misbruiken (zie rubriek 5.1).
Abrupte stopzetting van langdurige Sativex-behandeling vertoonde geen consistent patroon of tijdprofiel van ontwenningsverschijnselen en het uiteindelijke gevolg is bij sommige patiënten beperkt tot tijdelijke slaap-, emotie- en eetluststoornissen. Er is geen verhoging van de dagelijkse dosering waargenomen bij langdurige therapieën en de door de patiënt gerapporteerde niveaus van intoxicatie zijn laag.Om deze redenen is afhankelijkheid van Sativex onwaarschijnlijk.
Bijwerkingen die verband houden met de toedieningsweg van het product zijn gemeld. Reacties op de aanbrengplaats waren overwegend een licht tot matig prikkelend gevoel op het moment van aanbrengen Over het algemeen zijn reacties op de aanbrengplaats pijn, mondpijn en ongemak, dysgeusie, mondzweren en glossodynie waargenomen twee gevallen van leukoplakie die nooit zijn bevestigd histologisch; een derde geval bleek niet gerelateerd te zijn.Om deze redenen wordt patiënten die ongemak of ulceratie op de toedieningsplaats van het product waarnemen, geadviseerd om de toedieningsplaats in de mond te variëren en niet door te gaan met het verstuiven van het geneesmiddel op zweren of ontstoken vliezen. Ook bij langdurige toediening wordt regelmatige inspectie van het mondslijmvlies aanbevolen. Als zweren of laesies aanhouden, stop dan met de toediening totdat deze volledig is verdwenen. In het geval van reizen naar het buitenland, moeten patiënten erop worden gewezen dat dit geneesmiddel in sommige landen mogelijk niet legaal is: ze moeten daarom de wettelijke status ervan controleren voordat ze met Sativex reizen.
Zwangerschap en borstvoeding: zie rubriek 4.6.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De twee actieve ingrediënten in Sativex, delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD) worden gemetaboliseerd door het cytochroom P450-enzymsysteem.
In vitro, treden de remmende effecten van Sativex op de belangrijkste enzymen CYP450, CYP3A4 en CYP2C19 op bij concentraties die aanzienlijk hoger zijn dan het maximum waargenomen in klinische onderzoeken.
Daarom worden geen interacties met andere stoffen met werking op het niveau van het CYP 3A4-iso-enzym verwacht
In een studio in vitro uitgevoerd met botanische extracten 1: 1% (v/v) THC en CBD, geen relevante inductie van cytochroom P450-enzymen gevonden voor CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymen in humane hepatocyten bij doses tot 1mcM (314 ng/ml) .
Gelijktijdige behandeling met ketoconazol, een remmer van CYP3A4, resulteerde in een verhoging van de Cmax en AUC van THC (respectievelijk 1,2 en 1,8-voudig) van zijn primaire metaboliet (respectievelijk gelijk aan 3 en 3), 6 keer) en CBD ( gelijk aan respectievelijk 2 en 2 keer). Als daarom een behandeling met CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ritonavir, claritromycine) wordt gestart of stopgezet tijdens de behandeling met Sativex, is een nieuwe titratie vereist (zie rubriek 4.2).
Na behandeling met rifampicine, een inductor van CYP3A4, werd een verlaging van de Cmax- en AUC-waarden van THC (respectievelijk 40% en 20%), de primaire metaboliet (respectievelijk 85% en 87%) en CBD (50% en 60% respectievelijk). Daarom moet gelijktijdige behandeling met sterke enzyminductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid) waar mogelijk worden vermeden. Indien dit nodig wordt geacht, wordt een nauwkeurige titratie aanbevolen binnen twee weken na het stopzetten van de inductor.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van hypnotica, sedativa en geneesmiddelen met mogelijke sederende effecten, aangezien deze een additief effect van sedatie en effecten op spierontspanning kunnen hebben.
Hoewel er geen toename van bijwerkingen is waargenomen na het gebruik van Sativex bij patiënten die al antispasmodische geneesmiddelen gebruiken, is voorzichtigheid geboden wanneer Sativex gelijktijdig met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend, aangezien een vermindering van de tonus en potentie kan optreden. .
Sativex kan interageren met alcohol, wat de coördinatie, concentratie en reflexen beïnvloedt. Over het algemeen moeten alcoholische dranken worden vermeden tijdens het gebruik van Sativex, vooral aan het begin van de behandeling of bij het veranderen van de dosis. Patiënten moeten erop worden gewezen dat als ze alcohol drinken tijdens het gebruik van Sativex, het additief CZS effecten kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen aantasten en het risico op vallen vergroten.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is onvoldoende ervaring met de effecten van Sativex op de menselijke voortplanting.Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen daarom veilige anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de duur van de behandeling en gedurende drie maanden na het staken van de behandeling.
Zwangerschap
Sativex mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, behalve in gevallen waarin de voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus en/of het embryo.
Voedertijd
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat Sativex en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor details). Een risico voor de zuigeling die borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Sativex is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding. Borst (zie rubriek 4.3) .
Vruchtbaarheid
In vruchtbaarheidsonderzoeken bij knaagdieren was er geen effect van behandeling met Sativex bij mannen en vrouwen. Er was geen effect op de vruchtbaarheid van geboorten van moeders die met Sativex werden behandeld.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sativex kan ongewenste effecten veroorzaken, zoals duizeligheid en slaperigheid, die het vermogen om verschillende situaties in te schatten en gespecialiseerd werk uit te voeren, kunnen belemmeren. Patiënten mogen niet autorijden, machines bedienen of gevaarlijke activiteiten uitvoeren als zij bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel ervaren, zoals duizeligheid of slaperigheid. Patiënten dienen zich ervan bewust te zijn dat er enkele gevallen van bewusteloosheid zijn gemeld na toediening van Sativex.
04.8 Bijwerkingen
Bij het klinische programma voor Sativex zijn tot op heden meer dan 1.500 patiënten met multiple sclerose betrokken geweest bij placebogecontroleerde klinische onderzoeken en bij langdurige open-labelonderzoeken waarbij sommige patiënten tot 48 verstuivingen per dag hebben toegediend.
De meest voorkomende bijwerkingen in de eerste vier weken van blootstelling waren duizeligheid, die voornamelijk optreedt tijdens de initiële titratieperiode, en vermoeidheid. Deze reacties zijn gewoonlijk licht tot matig en verdwijnen binnen een paar dagen, zelfs als de behandeling wordt voortgezet (zie rubriek 4.2). Gebruik van het aanbevolen titratieschema resulteerde in een afname van de incidentie van symptomen van duizeligheid en vermoeidheid in de eerste vier weken.
De onderstaande tabel geeft de frequentie aan van bijwerkingen, volgens systeem/orgaanklasse (SOC), die een plausibele correlatie hebben met toediening van Sativex als gevolg van placebogecontroleerde klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten met multiple sclerose (sommige van deze bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de bijkomende ziekte).
* gemeld in langdurige open-label klinische onderzoeken.
Een enkel geval van ventriculaire bigeminy is gemeld, zij het in de context van een "acute allergische reactie op noten.
Zie ook rubrieken 4.4, 4.5 en 4.7.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het National Pharmacovigilance Network of Italian Geneesmiddelenbureau, website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosering
Er zijn geen meldingen geweest van opzettelijke overdoseringservaringen met Sativex bij patiënten. In een grondig onderzoek naar het QT-interval van Sativex bij 257 proefpersonen die tweemaal daags 18 verstuivingen kregen gedurende een periode van 20 minuten, werden echter tekenen en symptomen van overdosering/vergiftiging waargenomen reacties vergelijkbaar met die veroorzaakt door acute intoxicatie, waaronder duizeligheid, hallucinaties, wanen, paranoia tachycardie of bradycardie gepaard gaand met hypotensie Van de 41 proefpersonen die doses van 18 verstuivingen tweemaal daags kregen, ondervonden drie deze symptomen in de vorm van een toxische psychose tijdelijke verdwijning na stopzetting van de behandeling Tweeëntwintig proefpersonen die dit hoge veelvoud van de aanbevolen dosis kregen, voltooiden met succes de Studieperiode van 5 dagen.
In het geval van een overdosis dient de behandeling symptomatisch en ondersteunend te zijn.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere analgetica en antipyretica.
ATC-code: N02BG10.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek naar spasticiteit met Sativex in een of meer subgroepen van pediatrische patiënten. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
Werkingsmechanisme
Cannabinoïde-receptoren en CB1- en CB2-receptoren maken deel uit van het menselijke endocannabinoïdesysteem (ECS) en worden als zodanig voornamelijk aangetroffen in zenuwuiteinden waar ze een rol spelen bij de retrograde regulatie van de synaptische functie. THC werkt als een gedeeltelijke agonist in zowel CB1- als CB2-receptoren door de effecten van endocannabinoïden na te bootsen, die uiteindelijk de effecten van neurotransmitters kunnen moduleren (bijvoorbeeld de effecten van prikkelende neurotransmitters zoals glutamaat verminderen).
In diermodellen van multiple sclerose en spasticiteit is aangetoond dat CB-receptoragonisten de stijfheid van de ledematen verminderen en de motorische functie verbeteren. Deze effecten worden geremd door CB1-receptorantagonisten en de CB1-receptor-knock-outmuis vertoont ernstigere spasticiteit. In het CREAE-muismodel (chronic relapsing experimentele auto-immuun encefalitis) resulteerde Sativex in een dosisgerelateerde vermindering van de stijfheid van de achterpoten.
Klinische ervaring
Sativex is onderzocht bij doses tot 48 verstuivingen per dag in gecontroleerde klinische onderzoeken die gedurende maximaal 19 weken werden uitgevoerd bij meer dan 1.500 patiënten met multiple sclerose. In de belangrijkste onderzoeken die zijn uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van Sativex dat wordt gebruikt om symptomen te verlichten bij patiënten met matige tot ernstige spasticiteit als gevolg van multiple sclerose (MS), was de primaire werkzaamheidsmaatstaf de numerieke beoordelingsschaal (NRS). tot 10 waarmee patiënten het gemiddelde niveau van hun symptomen in verband met spasticiteit in de afgelopen 24 uur aangaven. Op deze schaal komt 0 overeen met de afwezigheid van spasticiteit en 10 met de hoogste mate van spasticiteit.
In een eerste fase III placebogecontroleerd onderzoek met een behandelingsperiode van 6 weken was het verschil met placebo statistisch significant, terwijl dat tussen behandelingen varieerde van 0,5 tot 0,6 punten op de NRS-schaal met een score van 0 tot 10 als twijfelachtig klinisch werd beschouwd. relevantie. Uit een analyse van patiënten die reageerden, bleek dat 40% van de proefpersonen die Sativex gebruikten en 22% van de patiënten die placebo kregen, op de behandeling reageerden met een verlaging van de NRS-score van meer dan 30%.
Een tweede fase III-onderzoek van 14 weken liet geen significant therapeutisch effect zien. Het verschil met placebo op de NRS-schaal was 0,2 punten.
Er is gepostuleerd dat een klinisch bruikbaar therapeutisch effect bij sommige patiënten gedeeltelijk kan worden verdoezeld door gegevens van niet-reagerende patiënten in analyses van gemiddelde veranderingen. In analyses waarin NRS-scores werden vergeleken met de Patient Global Impression of Change (BGA) van de patiënt, werden NRS-responsen van respectievelijk 19% en 28% geïnterpreteerd als een klinisch relevante verbetering en als een "grote verbetering" ten opzichte van de BGA. In de gecombineerde verkennende analyses die werden uitgevoerd na de twee bovenstaande onderzoeken werd vastgesteld dat een onderzoeksperiode van 4 weken, uitgevoerd met een NRS-responslimiet van 20%, voorspellend is voor een overtuigende respons gedefinieerd als een vermindering van 30%.
Een derde fase III klinische studie omvatte een experimentele therapeutische periode van 4 weken alvorens over te gaan tot randomisatie. De klinische studie was gericht op het evalueren van de voordelen van voortzetting van de behandeling bij patiënten die een eerste respons op de behandeling hadden bereikt. 572 patiënten met multiple sclerose en refractaire spasticiteit kregen vier weken lang enkelblind Sativex. Na vier weken actieve behandeling bereikten 273 patiënten een vermindering van spastische symptomen van ten minste 20% op de NRS-schaal, van deze 241 patiënten voldeden ze aan het toelatingscriterium voor randomisatie, met een gemiddelde verandering van -3,0 punten op 10 van "Behandeling aanvang Deze patiënten werden gerandomiseerd om ofwel de actieve behandeling voort te zetten of over te schakelen op placebo voor de 12 weken durende dubbelblinde fase, voor een totale behandelingsperiode van 16 weken.
Tijdens de dubbelblinde fase bleven de gemiddelde NRS-scores bij patiënten die Sativex gebruikten stabiel (gemiddelde verandering in NRS-score van -0,19 ten opzichte van randomisatie), terwijl de gemiddelde NRS-scores bij patiënten die overstapten van actieve behandeling naar Sativex placebo waren verhoogd (gemiddelde verandering in NRS-score van +0,64 en verandering in mediaan +0,29). Het verschil * tussen de behandelingsgroepen was 0,84 (95% BI -1,29, -0,40).
* Verschil gecorrigeerd voor enkelvoudig centrum, NRS bij baseline en tijdens lopen.
Van de patiënten die in week 4 een verlaging van 20% van de NRS-score bereikten ten opzichte van de screeningswaarden en die gerandomiseerde behandeling in de klinische studie bleven ontvangen, bereikte 74% (Sativex-behandelgroep) en 51% (placebo) een verlaging van 30% in week 16.
Hieronder volgen de resultaten die zijn behaald voor de secundaire eindpunten tijdens de gerandomiseerde fase van 12 weken. De meeste secundaire eindpunten vertoonden een vergelijkbaar patroon van de NRS-score.Patiënten die Sativex bleven gebruiken, behielden de verbetering die werd bereikt in de initiële behandelingsperiode van 4 weken, terwijl patiënten die vervolgens werden toegewezen aan de placebogroep een verslechtering ervoeren.
Aangepaste Ashworth-score: Sativex -0,1; placebo +1,8;
voor spasticiteit Gecorrigeerd verschil -1,75 (95% BI -3,80, 0,30)
Frequentie van spasmen (per dag): Sativex -0,05; placebo +2,41;
Gecorrigeerd verschil -2,53 (95% BI -4,27, -0,79)
Slaap verstoord door spasticiteit: Sativex -0,25; placebo +0,59;
(NRS 0 tot 10) Aangepast verschil -0,88 (95% BI -1,25, -0,51)
Getimede wandeling van 10 meter (seconden): Sativex -2,3; placebo +2,0;
Aangepast verschil -3,34 (95% BI -6,96; 0,26)
Motorindex (arm en been): Er werden geen verschillen gevonden tussen de behandelgroepen.
Barthel Index - Activiteiten van het dagelijks leven: Odds ratio voor verbetering: 2.04
De algehele indruk van de patiënt van de veranderingen in zijn of haar welzijn (OR = 1,71), de algehele indruk van de zorgverlener van de veranderingen (OR = 2,40) en de algehele indruk van de arts van de veranderingen (OR = 1, 96) zijn allemaal statistisch aangetoond significante superioriteit voor Sativex ten opzichte van placebo.
De langetermijnvoordelen van voortzetting van de behandeling werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen naar ontwenning van geneesmiddelen bij proefpersonen die langdurig Sativex gebruikten. 36 patiënten met een gemiddelde gebruiksduur van Sativex van 3,6 jaar voorafgaand aan de start van het onderzoek werden gerandomiseerd om ofwel de Sativex-behandeling voort te zetten of over te schakelen naar placebo gedurende 28 dagen. Het primaire eindpunt was de tijd tot het falen van de behandeling gedefinieerd als de tijd die was verstreken tussen de eerste dag van gerandomiseerde behandeling en het bereiken van een stijging van 20% in de NRS-score of tussen de eerste dag van gerandomiseerde behandeling en voortijdige stopzetting van gerandomiseerde behandeling. Falen van de behandeling werd gemeld bij 44% van de patiënten die Sativex gebruikten en bij 94% van de patiënten toegewezen aan de placebogroep. De hazard ratio was 0,335 (95% BI 0,16; 0,69).
In een onderzoek dat was opgezet om de mogelijkheid van misbruik vast te stellen, vertoonde Sativex, ingenomen in een dosis van 4 verstuivingen in een enkele toediening, geen significante andere resultaten dan die verkregen met placebo. Hogere doses van Sativex 8 tot 16 verstuivingen in een enkele toediening toonden een kans op misbruik vergelijkbaar met equivalente doses dronabinol, een synthetische THC. In een QTc-intervalonderzoek werd een dosis van 4 verstuivingen van Sativex toegediend gedurende 20 minuten tweemaal daags goed verdragen, terwijl een extreem supratherapeutische dosis van 18 verstuivingen gedurende 20 minuten tweemaal daags resulteerde in significante psychoactiviteit en cognitieve stoornissen.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zowel THC als CBD worden vrij snel geabsorbeerd na inname van Sativex (vier verstuivingen) en verschijnen binnen 15 minuten na toediening van een enkele oromucosale dosis in het plasma. Met Sativex werd een gemiddelde Cmax-waarde van ongeveer 4 ng/ml bereikt 45-120 minuten na toediening van een enkele dosis van 10,8 mg THC en het medicijn werd over het algemeen goed verdragen met weinig bewijs van significante psychoactiviteit.
Wanneer Sativex met voedsel werd gegeven, waren de gemiddelde Cmax en AUC voor THC 1,6 en 2,8 keer hoger dan bij toediening in nuchtere toestand. Overeenkomstige waarden voor CBD stegen 3,3 en 5,1 keer.
Wat de farmacokinetische parameters betreft, is de mate van variabiliteit tussen patiënten hoog. Na toediening van een enkele dosis Sativex (vier verstuivingen) in nuchtere toestand, was het gemiddelde plasma-THC-gehalte 57,3% CV voor Cmax (bereik 0,97-9,34 ng/ml) en 58,5% CV voor AUC (bereik 4,2-30,84 uur * ng/ml). Evenzo was het percentage CV voor CBD 64,1% (bereik 0,24-2,57 ng / ml) en 72,5% (bereik 2,18-14,85 ng / ml), voor dezelfde parameters. Na negen opeenvolgende dagen van dosering waren de% CV-waarden voor dezelfde parameters 54,2% (bereik Cmax = 0,92-6,37) en 37,4% (AUC0-t = 5,34-15,01 h * ng / ml) voor THC en 75,7% (bereik Cmax 0,34-3,39 ng/ml) en 46,6% (AUC0-t = 2,40-13,19 h * ng/ml) voor CBD.
Er is een hoge mate van variabiliteit in farmacokinetische parameters tussen patiënten na enkelvoudige en herhaalde dosering. Van de 12 proefpersonen die vier toedieningen van Sativex in een enkele toediening kregen, rapporteerden acht een daling van de Cmax-waarden na negen dagen van meervoudige dosering, terwijl drie een verhoging ervoeren (met stopzetting in het geval van 1 patiënt). rapporteerde een afname van de Cmax-waarden na meerdere doseringen en vier patiënten een toename.
Wanneer Sativex oromucosaal wordt toegediend, zijn de plasmaspiegels van THC en andere cannabinoïden lager dan die verkregen na inhalatie van vergelijkbare doses cannabinoïden. Een 8 mg dosis verdampt THC-extract toegediend door inhalatie gaf waarden gemiddelde plasmawaarden van Cmax hoger dan 100 ng / ml binnen enkele minuten na toediening met significante psychoactiviteit.
Tabel met de farmacokinetische parameters van Sativex, verdampt THC-extract en gerookte cannabis
* Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16: 276-82.
Verdeling
Cannabinoïden zijn extreem lipofiel en worden als zodanig snel opgenomen en verdeeld in lichaamsvet. De relatieve concentraties in het bloed na oromucosale toediening van Sativex zijn lager dan de concentraties die worden geregistreerd na inhalatie van dezelfde dosis THC, aangezien het absorptieproces langzamer is en de herverdeling in vetweefsel snel is.Bovendien is een deel van de THC. wordt gemetaboliseerd tijdens de eerste passage door de lever (hepatic first pass-metabolisme) en omgezet in 11-OH-THC, de primaire metaboliet van THC, op dezelfde manier wordt CBD omgezet in 7-OH-CBD.THC heeft een hoge eiwitbinding (~ 97 THC en CBD kunnen tot vier weken worden bewaard in vetweefsel, waaruit ze langzaam op subtherapeutische niveaus in de bloedbaan worden afgegeven en vervolgens worden gemetaboliseerd en geëlimineerd in de urine en feces.
Metabolisme
THC en CBD worden gemetaboliseerd in de lever. Bovendien wordt een deel van de THC gemetaboliseerd tijdens de first pass door de lever (hepatic first pass-metabolisme) en omgezet in 11-OH-THC, de primaire metaboliet van THC; op dezelfde manier wordt CBD omgezet in 7-OH-CBD. Het hepatische cytochroom P450 2C9 iso-enzym katalyseert de vorming van 11-OH-THC, de primaire metaboliet, die verder wordt gemetaboliseerd door de lever en omgezet in andere verbindingen zoals 11-nor-carboxy-D9-THC (THC-COOH), de meest voorkomende menselijke metaboliet in plasma en urine. De P450-3A-subfamilie katalyseert de vorming van andere minder belangrijke gehydroxyleerde metabolieten. CBD wordt uitgebreid gemetaboliseerd en er zijn meer dan 33 metabolieten geïdentificeerd in de urine.De belangrijkste metabole route is C-7-hydroxylering en -oxidatie gevolgd door verdere hydroxylering in de pentyl- en propenylgroepen. De belangrijkste geïdentificeerde geoxideerde metaboliet is CBD-7-zuur dat een hydroxyethylzijketen bevat.
Zie rubriek 4.5 voor informatie over interactie met andere geneesmiddelen en metabolisme via het cytochroom P450-enzymsysteem.
Eliminatie
Uit klinische onderzoeken die met Sativex zijn uitgevoerd, toonde een "niet-compartimentele farmacokinetische analyse een" terminale eerste-orde eliminatiehalfwaardetijd uit plasma van 1,94, 3,72 en 5,25 uur voor THC en 5,28, 6, 39 en 9,36 uur voor CBD na de toediening van respectievelijk 2, 4 en 8 spuitapplicaties.
Uit informatie in de wetenschappelijke literatuur blijkt dat "eliminatie van orale cannabinoïden uit plasma bifasisch is met een" initiële halfwaardetijd van ongeveer vier uur en terminale eliminatiehalfwaardetijden binnen een bereik van 24 ". 36 uur of langer. Cannabinoïden worden door het hele lichaam verspreid, zijn zeer goed oplosbaar in lipiden en hopen zich op in vetweefsel. De afgifte van cannabinoïden uit het vetweefsel leidt tot een verlenging van de terminale eliminatiehalfwaardetijd.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten in niet-klinische onderzoeken werden alleen waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te zijn dan de maximale menselijke blootstelling, wat wijst op weinig relevantie voor klinisch gebruik.
Reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd met THC- en CBD-extracten in Sativex hebben geen nadelige effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond in termen van het aantal gedekte dieren, het aantal vruchtbare mannetjes en vrouwtjes of parings- en vruchtbaarheidsindexen. Er was een afname van het absolute epididymale gewicht met een dosisniveau zonder effect van 25 mg/kg/dag (150 mg/m2) voor mannelijke vruchtbaarheid. In onderzoeken bij ratten waren de dosisniveaus zonder effect voor effecten op de embryo- en foetale overleving in de vroege zwangerschap ongeveer 1 mg/kg/dag (6 mg/m2), wat de maximale dosisniveaus van Sativex benadert of lager is dan waarschijnlijk bij mensen worden toegediend. Er is geen bewijs voor de ondersteuning van teratogene activiteit bij ratten of konijnen bij dosisniveaus die ver boven de maximale dosisniveaus liggen die waarschijnlijk mogelijk zijn. ratten, overleving van de jongen en lactatieregime werden aangetast bij doses van 2 en 4 mg/kg/dag (respectievelijk 12 en 24 mg/m2) Gegevens gepubliceerd in de wetenschappelijke literatuur hebben negatieve effecten aangetoond van THC en/of CBD op het aantal zaadcellen en beweeglijkheid.
In dierstudies zijn, zoals kan worden verwacht, vanwege de lipofiele aard van cannabinoïden, verhoogde niveaus van cannabinoïden gevonden in moedermelk. Toediening van herhaalde dosering resulteert in de concentratie van cannabinoïden in de moedermelk (plasmaspiegels 40-60 keer hoger). Hogere doses dan normale klinische doses kunnen een effect hebben op de groeisnelheid van zuigelingen die borstvoeding krijgen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Watervrije ethanol.
Propyleenglycol.
Pepermunt olie.
06.2 Incompatibiliteit
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
Tijdens gebruik is de stabiliteit na eerste opening:
Fles van 5,5 ml: 28 dagen vanaf de datum van opening van de verpakking;
10 ml fles: 42 dagen vanaf de datum van opening van de verpakking.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 tot 8°C).
Eenmaal geopend en gebruikt is het gekoeld bewaren van de spuitbus niet meer nodig; het moet echter worden bewaard bij temperaturen die niet hoger zijn dan 25 ° C.
Rechtop bewaren.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Type I bruin glazen spuitbus (10 ml glazen fles bedekt met amberkleurig plastic) voorzien van pompdispenser voorzien van polypropyleen zuigbuis en elastomeer hals met polyethyleen dop. De pompdispenser levert 100 microliter per verstuiving.
Verpakking: 5,5 ml en 10 ml.
Met de verpakking van 5,5 ml kunt u tot 48 verstuivingen van elk 100 microliter doseren na het primen van de dispenser.
De verpakking van 10 ml maakt het mogelijk om tot 90 verstuivingen van elk 100 microliter te doseren na het vullen van de dispenser.
1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 of 12 glazen spuitbussen per doos.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GW Pharma Ltd
Wetenschapspark Porton Down
Salisbury
Wiltshire
SP4 0JQ, Verenigd Koninkrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
040548012 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 1 VERSNELLINGSFLES MET 5,5 ML DOSEERPOMP - 48 DOOSJES
040548024 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 2 VERSNELLINGSFLESSEN MET DOSEERPOMP VAN 5,5 ML - 48 DOOSJES
040548036 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 3 VERSNELLINGSFLESSEN MET DOSEERPOMP VAN 5,5 ML - 48 DOOSJES
040548048 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 4 VERSNELLINGSFLESSEN MET DOSEERPOMP VAN 5,5 ML - 48 DOOSJES
040548051 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 5 VERSNELLINGSFLESSEN MET DOSEERPOMP VAN 5,5 ML - 48 DOOSJES
040548063 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 6 VERSNELLINGSFLESSEN MET DOSEERPOMP VAN 5,5 ML - 48 DOOSJES
040548075 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 10 VERSNELLINGSFLESJES MET DOSEERPOMP VAN 5,5 ML - 48 DOOSJES
040548087 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 12 VERSNELLINGSFLESSEN MET DOSEERPOMP VAN 5,5 ML - 48 DOOSJES
040548099 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 1 VERSNELLINGSFLES MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
040548101 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 2 VERSNELLINGSFLESSEN MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
040548113 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 3 VERSNELLINGSFLESSEN MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
040548125 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 4 VERSNELLINGSFLESSEN MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
040548137 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 5 VERSNELLINGSFLESSEN MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
040548149 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 6 VERSNELLINGSFLESSEN MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
040548152 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 10 VERSNELLINGSFLESSEN MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
040548164 - "SPRAY VOOR MONDSMUCOSA" 12 VERSNELLINGSFLESSEN MET 10 ML DOSEERPOMP - 90 DOOSJES
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
april 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
06/2014