Actieve ingrediënten: Cilostazol
Pletal 50 mg tabletten
Pletal bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Pletal 50 mg tabletten
- Pletal 100 mg tabletten
Indicaties Waarom wordt Pletal gebruikt? Waar is het voor?
Pletal behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodiësterase type 3-remmers worden genoemd.
Het werkt op een aantal manieren, waaronder door het verwijden van bepaalde bloedvaten en het verminderen van de stollingsactiviteit van bepaalde bloedcellen, bloedplaatjes genaamd, in bloedvaten.
Pletal werd voorgeschreven voor "claudicatio intermittens". Claudicatio intermittens is de krampachtige pijn in de benen bij het lopen en wordt veroorzaakt door onvoldoende bloedtoevoer naar de benen. Pletal door het verbeteren van de bloedcirculatie in de benen stelt haar in staat om een grotere afstand pijnvrij te lopen.
Pletal wordt alleen aanbevolen voor patiënten bij wie de symptomen niet voldoende zijn verbeterd na verandering van levensstijl (bijvoorbeeld stoppen met roken en meer bewegen) en na het nemen van andere maatregelen. Het is belangrijk dat u de veranderingen die u in uw levensstijl heeft aangebracht terwijl u Pletal gebruikt, blijft volgen.
Contra-indicaties Wanneer Pletal niet mag worden gebruikt
Neem Pletal niet in
- als u allergisch bent voor cilostazol of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u lijdt aan een aandoening die 'hartfalen' wordt genoemd.
- als u aanhoudende pijn op de borst heeft wanneer u in rust bent, of als u in de afgelopen zes maanden een 'hartaanval' of een hartoperatie heeft gehad.
- als u last heeft of heeft gehad van flauwvallen veroorzaakt door een hartaandoening, of door ernstige hartslagstoornissen.
- als u weet dat u een aandoening heeft die het risico op bloedingen of blauwe plekken verhoogt, bijvoorbeeld:
- een of meer actieve maagzweren.
- een beroerte die zich in de afgelopen zes maanden heeft voorgedaan.
- oogproblemen als u diabetes heeft.
- als uw bloeddruk niet goed onder controle is.
- als u zowel acetylsalicylzuur als clopidogrel gebruikt, of een combinatie van twee of meer geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen [raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker]
- als u een ernstige nierziekte of een ernstige of matige leverziekte heeft.
- als u zwanger bent.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Pletal inneemt
Vertel uw arts voordat u Pletal inneemt:
- als u een ernstig hartprobleem heeft of een probleem met uw hartslag.
- als u bloeddrukproblemen heeft.
Zorg er tijdens de behandeling met Pletal voor:
- als u een operatie moet ondergaan, inclusief het trekken van tanden, vertel dan uw arts of tandarts dat u Pletal gebruikt.
- als u gemakkelijk blauwe plekken krijgt of gemakkelijk bloedt, stop dan met het innemen van Pletal en vertel het uw arts.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Pletal . veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Vertel het uw arts specifiek als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt die routinematig worden gebruikt voor pijnlijke en/of inflammatoire aandoeningen van de spieren of gewrichten, of als u geneesmiddelen gebruikt die de bloedstolling verminderen. Deze medicijnen omvatten:
- acetylsalicylzuur
- clopidogrel
- anticoagulantia (bijv. warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban of heparines met laag molecuulgewicht).
Als u deze geneesmiddelen samen met Pletal gebruikt, kan uw arts enkele routinematige bloedonderzoeken doen.
Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van Pletal verstoren als ze tegelijkertijd worden ingenomen.Ze kunnen de bijwerkingen van Pletal versterken of de werkzaamheid van Pletal verminderen. Pletal kan hetzelfde doen met andere medicijnen. Vertel uw arts voordat u begint met het innemen van Pletal als u:
- erytromycine, claritromycine of rifampicine (antibiotica)
- ketoconazol (ter behandeling van schimmelinfecties)
- omeprazol (ter behandeling van "overmatig maagzuur)
- diltiazem (voor hoge bloeddruk of pijn op de borst)
- cisapride (om maagklachten te behandelen)
- lovastatine, simvastatine of atorvastatine (voor een te hoog cholesterolgehalte in het bloed)
- halofantrine (ter behandeling van malaria)
- pimozide (voor de behandeling van psychische aandoeningen)
- moederkorenderivaten (voor migraine, bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine)
- carbamazepine of fenytoïne (om epileptische aanvallen te behandelen)
- Sint-janskruid (geneesmiddel op plantaardige basis)
Als u niet zeker weet of het bovenstaande van toepassing is op de geneesmiddelen die u gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vertel uw arts voordat u Pletal inneemt als u geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk (hypertensie) gebruikt, aangezien Pletal het bloeddrukverlagende effect kan versterken.Als uw bloeddruk te laag wordt, kan uw hartslag toenemen. Deze kunnen toenemen. medicijnen zijn onder meer:
- diuretica (bijv. hydrochloorthiazide, furosemide)
- calciumkanaalblokkers (bijv. verapamil, amlodipine)
- ACE-remmers (bijv. captopril, lisinopril)
- angiotensine II-receptorantagonisten (bijv. valsartan, candesartan)
- bètablokkers (bijv. labetalol, carvedilol);
Het kan echter mogelijk zijn om de hierboven vermelde geneesmiddelen samen met Pletal in te nemen en uw arts kan beslissen wat voor u geschikt is.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Pletal-tabletten moeten 30 minuten voor het ontbijt en het avondeten worden ingenomen. Neem de tabletten altijd met water in.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Pletal MAG NIET worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Voor vrouwen die borstvoeding geven, wordt het gebruik van Pletal NIET AANBEVOLEN Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, of als u borstvoeding geeft, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pletal kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt na het innemen van Pletal-tabletten, rijd dan NIET en gebruik GEEN gereedschap of machines, en vertel het uw arts of apotheker.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe gebruikt u Pletal: Dosering
- Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
- De gebruikelijke dosering is tweemaal daags twee tabletten van 50 mg ('s morgens en' s avonds). Deze dosis hoeft niet te worden aangepast voor oudere mensen. Uw arts kan echter een lagere dosis voorschrijven als u andere geneesmiddelen gebruikt die de werking van Pletal kunnen verstoren.
- Pletal-tabletten moeten 30 minuten voor het ontbijt en het avondeten worden ingenomen. Neem de tabletten altijd met water in.
U kunt de voordelen van het gebruik van Pletal binnen 4-12 weken na de behandeling ervaren.Uw arts zal uw vooruitgang na 3 maanden behandeling evalueren en kan u aanraden te stoppen met het gebruik van Pletal als het effect van de behandeling onvoldoende is.
Pletal is niet geschikt voor kinderen.
Overdosering Wat te doen als u te veel Pletal heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Pletal heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u om welke reden dan ook meer Pletal-tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen, kunt u tekenen en symptomen krijgen zoals ernstige hoofdpijn, diarree, bloeddrukdaling en een onregelmatige hartslag.
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan uw voorgeschreven dosis, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.Vergeet niet om uw medicijnverpakking mee te nemen, zodat het duidelijk is wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Pletal in te nemen
Als u een dosis mist, hoeft u zich geen zorgen te maken; wacht tot het tijd is voor de volgende dosis en neem de volgende tablet in en ga dan gewoon door. Neem GEEN dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Pletal
Als u stopt met het innemen van Pletal, kan de pijn in uw benen terugkomen of erger worden. Stop daarom alleen met het innemen van Pletal als u bijwerkingen opmerkt die dringende medische aandacht vereisen (zie rubriek 4), of als uw arts u dat zegt.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Pletal
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als u een van de volgende bijwerkingen ervaart, heeft u mogelijk dringende medische hulp nodig. Stop met het innemen van Pletal en neem onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
- hartinfarct
- hartaanval
- hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken
- onregelmatige hartslag (nieuw of verslechterd)
- merkbare bloeding
- gemakkelijk blauwe plekken
- ernstige ziekte met blaarvorming op de huid, mond, ogen en geslachtsdelen
- geel worden van de huid of het wit van de ogen als gevolg van lever- of bloedproblemen (geelzucht)
Vertel het ook onmiddellijk aan uw arts als u koorts of een zere keel heeft. Sommige bloedonderzoeken kunnen nodig zijn en uw arts zal beslissen hoe u de behandeling voortzet.
De volgende effecten zijn gemeld voor Pletal. Vertel het uw arts zo snel mogelijk in de volgende gevallen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen)
- hoofdpijn
- abnormale ontlasting
- diarree
Vaak voorkomende bijwerkingen (treedt op bij minder dan 1 op de 10 mensen, maar meer dan 1 op de 100 mensen)
- snelle hartslagen
- sterke hartslagen (hartkloppingen)
- pijn op de borst
- duizeligheid
- keelpijn
- loopneus (rhinitis)
- buikpijn
- gevoel van buikpijn (indigestie)
- misselijkheid of braken
- verlies van eetlust (anorexia)
- overmatig boeren of winderigheid
- zwelling van de enkels, voeten of gezicht
- huiduitslag (uitslag) of verandering in het uiterlijk van de huid
- Jeukende huid
- vlekkerige bloeding onder de huid
- gevoel van algemene zwakte
Soms voorkomende bijwerkingen (treedt op bij minder dan 1 op de 100 mensen, maar bij meer dan 1 op de 1.000 mensen)
- hartaanval
- onregelmatige hartslag (nieuw of verslechterd)
- hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken - longontsteking
- hoest
- rillingen
- onverklaarbare bloeding
- neiging tot bloeden (bijvoorbeeld maag, ogen of spieren, neusbloedingen en bloed in speeksel of urine)
- afname van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- duizeligheid bij het opstaan
- flauwvallen
- gevoel van angst
- slapeloosheid
- ongebruikelijke dromen
- allergische reactie
- gegeneraliseerde pijnen
- diabetes en verhoogde bloedsuikerspiegel
- maagpijn (gastritis)
- malaise
Bij mensen met diabetes kan het risico op bloedingen in de binnenkant van het oog toenemen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (treedt op bij minder dan 1 op de 1.000 mensen, maar meer dan 1 op de 10.000 mensen)
- neiging om langer te bloeden dan normaal
- toename van het aantal bloedplaatjes in het bloed
- nierproblemen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens het gebruik van Pletal, maar hun frequentie is niet bekend:
- veranderingen in bloeddruk
- afname van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed
- ademhalingsmoeilijkheden
- motorische problemen
- koorts
- opvliegers
- eczeem en andere huiduitslag (uitslag)
- verminderde huidgevoeligheid
- tranende of stroperige ogen (conjunctivitis)
- oorsuizen (tinnitus)
- leverproblemen, waaronder hepatitis
- veranderingen in urine
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de blisterverpakking na 'EXP'. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Pletal
- Het werkzame bestanddeel is cilostazol. Eén tablet bevat 50 mg cilostazol.
- De andere stoffen in dit middel zijn maïszetmeel, microkristallijne cellulose, carmellosecalcium, hypromellose en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Pletal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De Pletal 50 mg tablet is een witte, ronde, platte tablet met aan één kant "OG31".
Het geneesmiddel is verkrijgbaar in verpakkingen van 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 of 168 tabletten, of in ziekenhuisverpakkingen van 70 (5x14) tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PLETAL 50 MG
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén tablet bevat 50 mg cilostazol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, ronde, platte tabletten met aan één kant "OG31".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Pletal is geïndiceerd om de pijnvrije loopafstand en maximale afstand te vergroten bij patiënten met claudicatio intermittens, zonder pijn in rust en zonder necrose van perifere weefsels (perifere arteriële ziekte - Fontaine klasse II).
Pletal is tweedelijns geïndiceerd bij patiënten bij wie aanpassingen van de levensstijl (waaronder stoppen met roken en [begeleide] fysieke activiteitsprogramma's) en andere geschikte interventies de symptomen van claudicatio intermittens.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis cilostazol is tweemaal daags 100 mg. Cilostazol moet 30 minuten voor het ontbijt en het avondeten worden ingenomen. Inname van cilostazol met voedsel heeft een verhoging van de maximale concentraties (Cmax) van cilostazol in plasma aangetoond, wat in verband kan worden gebracht met een verhoogde frequentie van bijwerkingen.
De behandeling met cilostazol moet worden gestart door artsen met ervaring in de behandeling van: claudicatio intermittens (zie ook rubriek 4.4).
De arts dient de patiënt na 3 maanden behandeling opnieuw te onderzoeken op mogelijke stopzetting van cilostazol wanneer een onvoldoende effect wordt waargenomen of de symptomen niet zijn verbeterd.
Patiënten die met cilostazol worden behandeld, dienen hun levensstijl te veranderen (stoppen met roken en lichaamsbeweging) en farmacologische interventies (bijv. lipidenverlagende en plaatjesaggregatieremmers) om het risico op cardiovasculaire voorvallen te verminderen. Cilostazol is geen vervanging voor dergelijke medicamenteuze therapieën.
Dosisverlaging tot tweemaal daags 50 mg wordt aanbevolen bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die sterke remmers van CYP3A4 zijn, zoals bepaalde macroliden, azol-antischimmelmiddelen, proteaseremmers, of geneesmiddelen die CYP2C19 duidelijk remmen, zoals omeprazol (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Bejaarden
Er zijn geen speciale doseringsvereisten voor ouderen.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Nierfalen
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een creatinineklaring > 25 ml/min. Cilostazol is gecontra-indiceerd bij patiënten met een creatinineklaring van 25 ml / min.
Leverinsufficiëntie
Het is niet nodig om de dosis aan te passen bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis. Aangezien cilostazol uitgebreid wordt gemetaboliseerd door leverenzymen, is het gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis.
04.3 Contra-indicaties
- Bekende overgevoeligheid voor cilostazol of voor één van de hulpstoffen
- Ernstige nierinsufficiëntie: creatinineklaring 25 ml/min
- Matig of ernstig leverfalen Congestief hartfalen Zwangerschap
- Patiënten met bekende hemorragische predispositie (bijv. actieve maagzweren, recente hemorragische beroerte [in de afgelopen zes maanden], proliferatieve diabetische retinopathie, slecht gereguleerde hypertensie)
- Patiënten met een voorgeschiedenis van ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of multifocale ventriculaire ectopieën, al dan niet adequaat behandeld, en bij patiënten met QTc-intervalverlenging
- Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige tachyaritmie
- Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met twee of meer aanvullende plaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia (bijv. acetylsalicylzuur, clopidogrel, heparine, warfarine, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban of apixaban)
- Patiënten met angina pectoris onstabiel, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, of coronaire interventie ondergaan in de afgelopen 6 maanden.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
De geschiktheid van een behandeling met cilostazol moet zorgvuldig worden overwogen in combinatie met andere therapeutische opties, zoals revascularisatie.
Op basis van het werkingsmechanisme kan cilostazol tachycardie, hartkloppingen, tachyaritmie en/of hypotensie induceren.De toename van de hartslag geassocieerd met cilostazol varieert van ongeveer 5 tot 7 slagen per minuut; bijgevolg kan dit bij risicopatiënten angina pectoris veroorzaken.
Patiënten met een mogelijk verhoogd risico op ernstige cardiale bijwerkingen als gevolg van een verhoogde hartslag, bijvoorbeeld patiënten met stabiele coronaire hartziekte, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens de behandeling met cilostazol, terwijl het gebruik van cilostazol gecontra-indiceerd is bij patiënten met onstabiele angina pectoris. met een myocardinfarct / coronaire interventie in de afgelopen 6 maanden, of met een voorgeschiedenis van ernstige tachyaritmie (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van cilostazol aan patiënten met atriale of ventriculaire ectopie en aan patiënten met atriale fibrillatie of -flutter.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om bloedingen of gemakkelijk blauwe plekken te krijgen tijdens de behandeling. Cilostazol dient te worden gestaakt in geval van retinale bloeding. Voor meer informatie over bloedingsrisico's, zie rubrieken 4.3 en 4.5.
Vanwege het remmende effect van cilostazol op de bloedplaatjesaggregatie kan een verhoogd risico op bloedingen optreden in combinatie met chirurgische procedures (inclusief kleine invasieve procedures, zoals het trekken van tanden).Als een patiënt een electieve operatie moet ondergaan waarvoor geen antibloedplaatjeseffect nodig is , moet de toediening van cilostazol 5 dagen voor de interventie worden onderbroken.
Er zijn zeldzame of zeer zeldzame meldingen geweest van hematologische afwijkingen, waaronder trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose, pancytopenie en aplastische anemie (zie rubriek 4.8). De meeste patiënten herstelden van het stoppen met cilostazol, maar sommige gevallen van pancytopenie en aplastische anemie waren fataal.
Naast het melden van bloedingen en gemakkelijk blauwe plekken krijgen, moeten patiënten ook worden geïnformeerd over de noodzaak om alle andere tekenen die kunnen wijzen op een vroege aanvang van bloeddyscrasie, zoals koorts en keelpijn, onmiddellijk te melden. van vermoedelijke infectie of in aanwezigheid van ander klinisch bewijs van bloeddyscrasie Behandeling met cilostazol dient onmiddellijk te worden gestaakt als klinisch of laboratoriumbewijs van hematologische afwijkingen optreedt.
Bij patiënten die werden behandeld met sterke remmers van CYP3A4 of CYP2C19, bleken de plasmaspiegels van cilostazol te stijgen. In dergelijke gevallen wordt een dosis cilostazol van 50 mg tweemaal daags aanbevolen (voor meer informatie, zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van cilostazol en elk ander middel met mogelijk hypotensief effect vanwege de mogelijkheid van additieve hypotensieve effecten met reflextachycardie. Zie ook rubriek 4.8.
Er moet aandacht worden besteed aan gelijktijdige toediening van cilostazol en andere bloedplaatjesaggregatieremmers. Zie paragrafen 4.3 en 4.5.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bloedplaatjesaggregatieremmers
Cilostazol is een fosfodiësterase (PDE) III-remmer met antibloedplaatjesactiviteit. In een klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde toediening van cilostazol 150 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen niet tot verlenging van de bloedingstijd.
Acetylsalicylzuur (ASA)
Kortdurende (4 dagen) gelijktijdige toediening van ASA en cilostazol suggereerde een toename van 23-25% in remming van door adenosinedifosfaat (ADP) geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. ex vivo, in vergelijking met de ASA alleen.
Er was geen duidelijke trend naar een hogere frequentie van hemorragische bijwerkingen bij patiënten die cilostazol en ASA kregen in vergelijking met patiënten die placebo en equivalente doses ASA gebruikten.
Clopidogrel en andere plaatjesaggregatieremmers
Gelijktijdige toediening van cilostazol en clopidogrel had geen effect op het aantal bloedplaatjes, protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). Alle gezonde proefpersonen in het onderzoek hadden verlengde bloedingstijden met alleen clopidogrel en gelijktijdige toediening met cilostazol leidde niet tot relevante aanvullende effecten op de bloedingstijden. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van cilostazol en andere plaatjesaggregatieremmers. De mogelijkheid voor periodieke controle van de bloedingstijd moet worden overwogen Behandeling met cilostazol is gecontra-indiceerd bij patiënten die twee of meer aanvullende plaatjesaggregatieremmers/anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.3).
In het CASTLE-onderzoek werd een hoger aantal bloedingen waargenomen bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel, ASA en cilostazol.
Orale anticoagulantia zoals warfarine
In een klinische studie met een enkele dosis kon geen remming van het metabolisme van warfarine of enig effect op de stollingsparameters (PT, aPTT, bloedingstijd) worden waargenomen.Voorzichtigheid is echter geboden bij patiënten die zowel cilostazol als een anticoagulans krijgen, en frequente controle nodig is om het risico op bloedingen te verminderen.
Behandeling met cilostazol is gecontra-indiceerd bij patiënten die twee of meer aanvullende plaatjesaggregatieremmers/anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.3).
Cytochroom P-450 (CYP)-enzymremmers
Cilostazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP-enzymen, met name CYP3A4 en CYP2C19, en in mindere mate CYP1A2. De dehydrometaboliet, waarvan de potentie 4 tot 7 keer groter is dan die van cilostazol bij het remmen van de bloedplaatjesaggregatie, lijkt voornamelijk te worden gevormd via CYP3A4. De 4"-trans-hydroxymetaboliet, met een potentie een vijfde van die van cilostazol, lijkt voornamelijk te worden gevormd via CYP2C19. Bijgevolg kunnen CYP3A4-remmers (bijv. sommige macroliden, azol-antischimmelmiddelen, proteaseremmers) of CYP2C19 (zoals protonpomp remmers [PPI]) versterken de algehele farmacologische activiteit en kunnen de bijwerkingen van cilostazol versterken. Bijgevolg is de aanbevolen dosis voor patiënten die gelijktijdig sterke remmers van CYP3A4 of CYP2C19 gebruiken tweemaal daags 50 mg (zie rubriek 4.2).
Toediening van cilostazol met erytromycine (een CYP3A4-remmer) resulteerde in een stijging van 72% van de AUC van cilostazol, vergezeld van een stijging van 6% van de AUC van de metaboliet dehydro en een stijging van 119% van de AUC van de metaboliet 4 "-trans -hydroxy.
Op basis van de AUC neemt de algehele farmacologische activiteit van cilostazol toe met 34% bij gelijktijdige toediening met erytromycine. Op basis van deze gegevens is de aanbevolen dosis cilostazol tweemaal daags 50 mg in aanwezigheid van erytromycine en soortgelijke middelen (bijv. claritromycine).
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (een CYP3A4-remmer) met cilostazol resulteerde in een stijging van 117% van de AUC voor cilostazol, vergezeld van een daling van 15% van de AUC voor de dehydrometaboliet en een stijging van 87% van de AUC voor de 4 "-trans-hydroxy metaboliet. Op basis van de AUC neemt de algehele farmacologische activiteit van cilostazol toe met 35% bij gelijktijdige toediening met ketoconazol. Op basis van deze gegevens is de aanbevolen dosis cilostazol tweemaal daags 50 mg. dag in aanwezigheid van ketoconazol en soortgelijke middelen (bijvoorbeeld itraconazol).
Toediening van cilostazol met diltiazem (een zwakke remmer van CYP3A4) resulteerde in een stijging van 44% van de AUC van cilostazol, vergezeld van een stijging van 4% van de AUC van de dehydrometaboliet en een stijging van 43% van de AUC van de metaboliet. "-trans-hydroxy. Op basis van de AUC neemt de algehele farmacologische activiteit van cilostazol toe met 19% bij gelijktijdige toediening met diltiazem. Op basis van deze gegevens is geen dosisaanpassing vereist.
Toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg cilostazol met 240 ml grapefruitsap (een CYP3A4-remmer in de darm) had geen relevant effect op de farmacokinetiek van cilostazol. Op basis van deze gegevens is geen dosisaanpassing nodig. Een klinisch relevant effect op cilostazol is echter mogelijk bij grotere hoeveelheden grapefruitsap.
Toediening van cilostazol met omeprazol (een CYP2C19-remmer) verhoogde de AUC voor cilostazol met 22%, met een stijging van 68% van de AUC voor de metaboliet dehydro, en een daling van 36% van de AUC voor de metaboliet 4 "- trans-hydroxy op de AUC neemt de algehele farmacologische activiteit toe met 47% bij gelijktijdige toediening met omeprazol.Op basis van deze gegevens is de aanbevolen dosis cilostazol tweemaal daags 50 mg in aanwezigheid van omeprazol.
Substraten van cytochroom P-450-enzymen
Van cilostazol is aangetoond dat het de AUC van lovastatine (een gevoelig substraat voor CYP3A4) en zijn hydroxyzuur met 70% verhoogt. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van cilostazol met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals cisapride, halofantrine, pimozide, ergotderivaten). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening met statines die worden gemetaboliseerd door CYP3A4, bijv. simvastatine, atorvastatine en lovastatine.
Inductoren van cytochroom P-450-enzymen
Het effect van inductoren van CYP3A4 en CYP2C19 (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid) op de farmacokinetiek van cilostazol is niet onderzocht. Het antibloedplaatjeseffect kan theoretisch worden gewijzigd en moet zorgvuldig worden gecontroleerd in geval van gelijktijdige toediening van cilostazol en inductoren van CYP3A4 en CYP2C19.
In klinische onderzoeken verminderde het roken van sigaretten (dat CYP1A2 induceert) de plasmaconcentraties van cilostazol met 18%.
Andere mogelijke interacties
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van cilostazol met een ander bloeddrukverlagend middel vanwege de mogelijkheid van een bijkomend hypotensief effect met reflextachycardie.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van cilostazol bij zwangere vrouwen Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt (zie rubriek 5.3) zie rubriek 4.3 ).
Voedertijd
De uitscheiding van cilostazol in de moedermelk is gemeld in dierstudies De uitscheiding van cilostazol in de moedermelk is niet bekend. Vanwege het mogelijke nadelige effect op de zuigeling die borstvoeding krijgt van een behandelde moeder, wordt het gebruik van dit middel niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Cilostazol had geen invloed op de vruchtbaarheid in dierstudies.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Cilostazol kan duizeligheid veroorzaken en patiënten moeten worden geadviseerd om voorzichtig te werk te gaan voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen.
04.8 Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen in klinische onderzoeken waren hoofdpijn (bij> 30%), diarree en abnormale ontlasting (elk bij> 15%). Deze reacties waren gewoonlijk licht tot matig van intensiteit en werden soms verlicht door de dosis te verlagen.
Bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken en postmarketing zijn opgenomen in de onderstaande tabel.
De frequenties komen overeen met: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
De frequenties van reacties die zijn waargenomen in de postmarketingperiode worden als onbekend beschouwd (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Een toename van de frequentie van hartkloppingen en perifeer oedeem is waargenomen wanneer cilostazol gelijktijdig wordt toegediend met andere vasodilatatoren die reflextachycardie veroorzaken, zoals calciumkanaalblokkers afgeleid van dihydropyridine.
De enige bijwerking die leidde tot stopzetting van de behandeling bij 3% van de met cilostazol behandelde patiënten was hoofdpijn.Andere frequente oorzaken van stopzetting waren hartkloppingen en diarree (elk op 1,1%).
op zichzelf cilostazol kan een verhoogd risico op bloedingen met zich meebrengen, dat op zijn beurt wordt versterkt door de gelijktijdige toediening van een ander middel dat door dit effect wordt gekenmerkt.
Het risico op intraoculaire bloeding kan hoger zijn bij diabetespatiënten.
Een verhoogde frequentie van diarree en hartkloppingen is waargenomen bij patiënten ouder dan 70 jaar.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Informatie over acute overdosering bij mensen is beperkt Voorspelbare tekenen en symptomen zijn ernstige hoofdpijn, diarree, tachycardie en mogelijk hartritmestoornissen.
Patiënten moeten onder observatie worden geplaatst en passende ondersteunende therapieën worden ingesteld. Ga door met maagevacuatie door braken of maagspoeling op te wekken, indien van toepassing.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, plaatjesaggregatieremmers uitgezonderd heparine.
ATC-code: B01A C.
Uit gegevens die zijn gegenereerd in negen placebogecontroleerde onderzoeken (waarbij 1.634 patiënten werden blootgesteld aan cilostazol), bleek cilostazol het vermogen om te oefenen te verbeteren door de afstand van claudicatio absoluut (ACD, of maximale loopafstand) en de afstand vanclaudicatio initiaal (ICD, of pijnvrije loopafstand), zoals blijkt uit de tests met de "loopbandtest". Na 24 weken behandeling resulteerde toediening van cilostazol 100 mg tweemaal daags in een toename van de gemiddelde ACD tussen 60,4 en 129,1 meter, en ook in een gemiddelde toename van de ICD tussen 47,3 en 93,6 meter.
Een meta-analyse op basis van gewogen gemiddelde verschillen tussen de negen onderzoeken duidde op een significante post-baseline absolute toename van 42 m in maximale loopafstand (ACD) voor cilostazol 100 mg tweemaal daags vergeleken met de verbetering die werd waargenomen met placebo. Dit komt overeen met een relatieve verbetering van 100% in vergelijking met placebo. Dit effect was lager bij diabetespatiënten dan bij niet-diabetici.
Dierstudies hebben vaatverwijdende effecten van cilostazol aangetoond, aangetoond in kleine studies bij mensen, waarbij de bloedstroom naar de enkel werd gemeten met rekstrookjes plethysmografie Cilostazol remt ook de proliferatie van gladde spiercellen bij ratten en menselijke spiercellen in vitro; het remt ook de bloedplaatjesafgiftereactie van van bloedplaatjes afgeleide groeifactor en PF-4 in menselijke bloedplaatjes.
Dier- en mensstudies (in vivo en ex vivo) toonde een "omkeerbare remming van" bloedplaatjesaggregatie door cilostazol. De remming is effectief tegen verschillende aggregaten (waaronder schuifspanning, arachidonzuur, collageen, ADP en adrenaline); bij de mens duurt deze remming tot 12 uur en na stopzetting van de toediening van cilostazol herstelt de "aggregatie binnen 48- 96 uur, zonder rebound-hyperaggregatie.Effecten op circulerende plasmalipiden werden onderzocht bij patiënten die werden behandeld met
. Na 12 weken gaf 100 mg tweemaal daags, vergeleken met placebo, een verlaging van de triglyceriden met 0,33 mmol/l (15%) en een verhoging van het HDL-cholesterol met 0,10 mmol/l (10%).
Er werd een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase IV-studie uitgevoerd om de langetermijneffecten van cilostazol te evalueren, met name wat betreft mortaliteit en veiligheid. In totaal ontvingen 1.439 patiënten met claudicatio intermittens niet-cardiosgecompenseerd gedurende maximaal drie jaar ofwel cilostazol- ofwel placebotherapie. Met betrekking tot de mortaliteit was het 36-maands Kaplan-Meier-voorvalpercentage voor sterfgevallen tijdens behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen, met een mediane tijd van 18 maanden inname van onderzoeksgeneesmiddel, 5,6% (95% BI tussen 2,8 en 8,4%) voor cilostazol en 6,8 % (95% BI tussen 1,9 en 11,5%) voor placebo. Bij langdurige behandeling met cilostazol kwamen geen veiligheidsproblemen naar voren.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Na meerdere doses cilostazol 100 mg tweemaal daags bij patiënten met perifere vaatziekte, wordt binnen 4 dagen een steady state bereikt.
De Cmax van cilostazol en zijn belangrijkste circulerende metabolieten neemt minder dan proportioneel toe met toenemende doses, maar de AUC van cilostazol en zijn metabolieten neemt ongeveer dosisproportioneel toe.
De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van cilostazol is 10,5 uur De belangrijkste metabolieten zijn twee: een dehydrocilostazol en een 4"-trans-hydroxycilostazol, beide met vergelijkbare schijnbare halfwaardetijden. De dehydrometaboliet is 4-7 keer actiever als bloedplaatjesaggregatiemiddel dan de moederverbinding, terwijl in het geval van de 4"-trans-hydroxymetaboliet deze activiteit gelijk is aan een vijfde. De plasmaconcentraties (gemeten door AUC) van de dehydro en 4"-trans-hydroxy zijn ≈41% en ≈12% van de cilostazolconcentraties.
Cilostazol wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme en daaropvolgende uitscheiding via de urine van metabolieten.De belangrijkste iso-enzymen die betrokken zijn bij de biotransformatie zijn cytochroom P-450 CYP3A4, in mindere mate CYP2C19 en zelfs minder CYP1A2.
De primaire eliminatieroute is via de urine (74%) en het resterende volume wordt uitgescheiden in de feces. Er wordt geen meetbare hoeveelheid cilostazol onveranderd in de urine uitgescheiden en minder dan 2% van de dosis wordt uitgescheiden als de dehydrometaboliet van cilostazol. Ongeveer 30% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine als de 4"-trans-hydroxy-metaboliet. De rest wordt uitgescheiden als metabolieten, waarvan geen enkele meer dan 5% van de totale hoeveelheid uitgescheiden is.
Cilostazol bindt 95-98% aan eiwitten, voornamelijk albumine. De dehydrometaboliet en de 4"-trans-hydroxymetaboliet hebben een eiwitbinding van respectievelijk 97,4% en 66%.
Er zijn geen aanwijzingen voor de inductie van levermicrosomale enzymen door cilostazol.
De farmacokinetiek van cilostazol en zijn metabolieten werd niet significant beïnvloed door leeftijd of geslacht bij gezonde proefpersonen in de leeftijd van 50 tot 80 jaar.
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie was de vrije fractie van cilostazol 27% hoger, en zowel de Cmax als de AUC waren respectievelijk 29% en 39% lager dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie. De Cmax en AUC van de dehydrometaboliet waren respectievelijk 41% en 47% lager bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis, vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. De Cmax en AUC van de 4"-trans-hydroxymetaboliet waren respectievelijk 173% en 209% hoger bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis. Cilostazol mag niet worden toegediend aan patiënten met een creatinineklaring.
Er zijn geen gegevens over patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis, en aangezien cilostazol in hoge mate wordt gemetaboliseerd door leverenzymen, dient het geneesmiddel bij dergelijke patiënten niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.3).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Cilostazol en veel van zijn metabolieten zijn fosfodiësterase (PDE) III-remmers die de afbraak van cyclisch AMP onderdrukken, wat resulteert in een toename van cAMP in verschillende weefseltypen, waaronder bloedplaatjes en bloedvaten.Net als bij andere positieve inotropen en vasodilatoren, veroorzaakte cilostazol cardiovasculaire laesies bij honden Deze laesies kwamen niet voor bij ratten en apen en worden als specifiek voor de honden beschouwd QTc-testen bij honden en apen lieten geen verlenging zien na toediening van cilostazol of zijn metabolieten.
Mutageniteitsonderzoeken waren negatief in termen van bacteriële genmutatie, bacterieel DNA-herstel, borstcelgenmutatie en murine beenmergchromosomale aberratie in levende lijve. in tests in vitro op ovariumcellen van Chinese hamsters veroorzaakte cilostazol een zwakke maar significante toename van de frequentie van chromosomale afwijkingen. Er werden geen ongebruikelijke neoplastische uitkomsten waargenomen bij kankerverwekkendheid die tot twee jaar werd gevoed bij ratten, met orale (dieet)doses tot 500 mg/kg/dag, en bij muizen bij doseringen tot 1.000 mg/kg/dag.
Bij ratten die tijdens de zwangerschap werden behandeld, was het foetale gewicht lager. Een toename van foetussen met uitwendige, viscerale en skeletmisvormingen werd ook gevonden bij hoge doses. Bij lagere doses werden vertragingen in de ossificatie waargenomen.Blootstelling aan late dracht resulteerde in hogere percentages doodgeboorten en een lager gewicht van de nakomelingen. Een "verhoogde frequentie van vertraging in de ossificatie van het borstbeen" trad op bij konijnen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Maïszetmeel, microkristallijne cellulose, carmellosecalcium, hypromellose en magnesiumstearaat.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Verpakkingen met 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 en 168 tabletten en ziekenhuisverpakkingen met 70 (5x14) tabletten, in PVC/Aluminium blisterverpakkingen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs Framewood Road
Wexham SL3 6PJ Verenigd Koninkrijk
Verkoop vertegenwoordiger
Italfarmaco S.p.A Viale F. Testi, 330
20126 Milaan
Italië
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AIC 034887152 / M 50 mg tabletten 20 tabletten
AIC 034887164 / M 50 mg tabletten 28 tabletten
AIC 034887176 / M 50 mg tabletten 30 tabletten
AIC 034887188 / M 50 mg tabletten 50 tabletten
AIC 034887190 / M 50 mg tabletten 56 tabletten
AIC 034887202 / M 50 mg tabletten 98 tabletten
AIC 034887214 / M 50 mg tabletten 100 tabletten
AIC 034887226 / M 50 mg tabletten 112 tabletten
AIC 034887238 / M 50 mg tabletten 168 tabletten
AIC 034887240 / M 50 mg tabletten 70 tabletten
AIC 034887253 / M ZIEKENHUISVERPAKKING
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
06/12/2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
oktober 2014
